第三十六章 β-內酰胺類抗生素
第一節 抗菌機制、作用類型及耐藥性
一、抗菌作用機制
通過抑制細菌細胞壁粘肽合成酶的活性而阻礙細胞壁粘肽的合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。由于哺乳動物無細胞壁，不受β-內酰胺類抗生素的影響，故對機體的毒性小。研究證實，細菌細胞壁粘肽合成酶即是位于細菌胞漿膜上的特殊蛋白，稱青霉素結合蛋白(PBPs)，此是β-內酰胺類抗生素的作用靶點。各種細菌細胞膜上的PBPs數目、分子量不同，而對β-內酰胺類抗生素的敏感性也不同
二、抗菌作用的類型
Ⅰ類：青霉素G及口服青霉素V容易透過G+菌粘肽層，但不能透過G-菌的脂蛋白外膜，屬僅對G+菌有效的窄譜抗生素。
Ⅱ類：氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、美洛西林、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過G+菌粘肽層，對G-菌的脂蛋白外膜穿透性則很好，因而是廣譜抗生素。
Ⅲ類：如青霉素類抗生素，容易被G+菌胞外的β-內酰胺酶(青霉素酶)破壞滅活，而出現對產酶菌的耐藥性。
Ⅳ類：異惡唑青霉素類抗生素、一代與二代頭孢菌素、亞胺培南等，對青霉素酶穩定，故對G+產酶菌敏感，但若PBPs結構改變，則與抗生素的親和力下降或消失而失去作用。
Ⅴ類：酰脲類青霉素(阿洛西林、美洛西林等)、羧芐西林及一代與二代頭孢菌素，當G-菌膜外間隙的β-內酰胺酶少量存在時具抗菌作用，大量存在時則被破壞失效。
Ⅵ類：如三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對β-內酰胺酶十分穩定，即使大量酶存在時仍然有效，但對PBPs結構改變則無效，合用氨基苷類抗生素亦無效。
三、細菌的耐藥性
(一)產生水解酶 細菌能產生β-內酰胺酶(青霉素酶、頭孢菌素酶等)使β-內酰胺環裂開而失去活性。
(二)酶與藥物牢固結合 廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素可與β—內酰胺酶迅速牢固的結合使藥物滯留于細胞膜外間隙中而不能到達靶點(PBPs)發生抗菌作用，此種耐藥性又稱“牽制機制”。
（三）PBPs的改變 耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）具多重耐藥性就是由于PBPs改變的關系。
(四)胞壁和外膜通透性改變 使藥物的透人減少而耐藥。
(五)自溶酶缺少
第二節 青霉素類抗生素
本類抗生素的基本結構是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和側鏈組成，母核中的β-內酰胺環對抗菌活性起重要作用。
一、天然青霉素
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青霉素G易溶于水，但水溶液不穩定，在室溫中放置可逐漸分解失效，且可生成具抗原性的降解產物，故臨床應用時需臨時新鮮配制成水溶液。
[抗菌作用]
抗菌譜：1、G+球菌 青霉素G對大多數G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產生β-內酰胺酶的金葡菌及多數表葡球菌等作用強，但對腸球菌的作用較差。
2、G+桿菌 如白喉桿菌、炭疽桿菌及G+厭氧桿菌如產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌等均對青霉素G敏感。
3、G-菌 腦膜炎球菌和淋球菌對青霉素G亦敏感，前者罕見耐藥，但對后者敏感的已日益減少。
4、梅毒、鉤端螺旋體對青霉素G高度敏感。
[體內過程] 不耐酸，口服吸收少，多注射給藥。主要分布于細胞外液，并能廣泛分布于各種關節腔、漿膜腔、肝、腎等組織中。房水和腦脊液中的含量較低，但炎癥時，透人腦脊液和房水的量可提高并達有效濃度。以原形經尿排泄，約90％經腎小管分泌，10％經腎小球濾過。
為延長青霉素G的作用時間，可采用溶解度小的普魯卡因青霉素或芐星青霉素，但僅用于輕癥病人或預防感染。本品也可與丙磺舒合用，后者能與青霉素G競爭腎小管分泌，從而提高青霉素G的血藥濃度，延長其作用時間。
[臨床應用] 主要用作敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥，如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌所致的大葉肺炎等；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎；還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內膜炎發生的首選藥。亦可與抗毒素合用治療破傷風、白喉病人。
[不良反應]毒性很低。
1、 過敏反應 有過敏性休克、藥疹、溶血性貧血及粒細胞減少等。為防止過敏反應的發生，應詳細詢問過敏史并進行青霉素G皮膚過敏試驗；用藥期間應做好急救準備，如腎上腺素注射液、氫化可的松等藥物及注射器材。
2、 赫氏反應 青霉素G在治療梅毒或鉤端螺旋體病時，可有癥狀加劇現象，一般發生于開始治療后的6-8小時，于12-24小時消失，表現為全身不適、寒戰、發熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，同時可有病變加重現象，可危及生命。
3、 肌注局部可發生周圍神經炎；鞘內注射和全身大劑量應用可引起青霉素腦部疼痛。
三、 半合成青霉素
(一)耐酸青霉素類 包括青霉素V和非奈西林,特點：耐酸可以口服，但不耐酶，抗菌譜與青霉素G相同，抗菌活性較青霉素G弱，故不宜用于嚴重感染。
(二)耐酶青霉素類 常用的有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林與氟氯西林。特點：耐酸可以口服，耐酶，對G+細菌的作用不及青霉素G，對革蘭陰性腸道桿菌或腸道球菌亦無明顯作用，主要用
