β淀粉樣蛋白通過捕獲病毒顆粒阻止皰疹病毒感染大腦

　　在一項新的研究中，來自美國麻省綜合醫院（MGH）的研究人員發現β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）---在阿爾茨海默病患者的大腦中堆積而形成斑塊的蛋白---保護大腦免受大腦中經常發現的皰疹病毒感染的機制。這一結果支持了皰疹病毒感染在加快Aβ蛋白堆積和阿爾茨海默病進展中發揮的潛在作用。相關研究結果將發表在2018年7月11日的Neuron期刊上。論文通信作者為MGH神經退行性疾病研究所遺傳學與衰老研究部門的Rudolph Tanzi博士和Robert Moir博士。

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　　Tanzi說，“已有多項流行病學研究提示著遭受皰疹病毒感染的人有更高的風險患上阿爾茨海默病。我們的研究結果揭示出作為大腦中的防御反應，皰疹病毒感染引發大腦中的淀粉樣蛋白堆積。通過這種方式，我們將感染假說和淀粉樣蛋白假說合并為阿爾茨海默病的一種'抗菌反應假說（Antimicrobial Response Hypothesis）'。”

　　在之前的由Tanzi和Moir領導的研究中，他們已發現證據表明Aβ蛋白---長期以來被認為是無用的“代謝垃圾”---是身體先天免疫系統中的一種抗菌蛋白，能夠保護動物模型和體外培養的人腦細胞免受危險的感染。鑒于已知大腦中的單純性皰疹病毒（HSV）感染會隨著年齡的增加而增加，這會導致HSV和其他的皰疹病毒毒株幾乎普遍存在于成年大腦中，因此Tanzi、Moir及其團隊著手發現Aβ蛋白是否能夠阻止皰疹病毒感染，而且如果是這樣的話，那么這種保護的機制是什么。

　　在首次發現經過基因改造表達人Aβ蛋白的轉基因小鼠在將HSV注射到它們的大腦后要比非轉基因小鼠存活顯著更長的時間之后，這些研究人員發現Aβ蛋白抑制HSV和兩種其他的皰疹病毒感染體外培養的人細胞的機制都是通過結合病毒膜上的蛋白并形成捕獲皰疹病毒的原纖維，從而阻止它入侵到細胞中。利用轉基因小鼠開展的進一步實驗表明將HSV引入到5至6周齡的小鼠大腦中會誘導Aβ蛋白斑塊快速產生，這種情形通常僅在10～12周齡的小鼠大腦中發生。

　　Moir說，“我們的研究結果表明Aβ蛋白對皰疹病毒的捕獲可立即有效地阻止感染。但是，在一生當中持續存在的皰疹病毒等病原體慢性感染可能會導致持續存在的基于Aβ蛋白的免疫反應的破壞性激活，這會觸發大腦炎癥，從而導致一系列促進阿爾茨海默病發作的病理變化。一個關鍵的認識是皰疹病毒并不是直接殺死腦細胞來導致阿爾茨海默病產生而是對皰疹病毒產生的免疫反應導致大腦損傷性的神經炎癥。

　　他繼續說道，“我們的數據提示著一種利用抗皰疹病毒和抗淀粉樣蛋白藥物的抗菌保護模型可能有效地抵抗早期的阿爾茨海默病。隨后當神經炎癥開始產生時，靶向炎性分子可能帶來更大的好處。然而，目前尚不清楚的是這種感染是否是這種疾病的根本原因。畢竟，阿爾茨海默病是一種高度異質性的疾病，因此多種因素可能參與它的產生。”

　　Tanzi說，“我們當前正在開展'大腦微生物組計劃（Brain Microbiome Project）'，旨在描述通常在大腦中發現的微生物群體。大腦過去被認為是無菌的，但事實證明它有一群常駐的微生物，而且其中的一些微生物是保持正常的大腦健康所必需的。我們的初步研究結果提示著大腦微生物組在阿爾茨海默病中受到嚴重干擾，而且包括皰疹病毒在內的不好參與者似乎利用了這種情況而給患者帶來了麻煩。我們正在探究阿爾茨海默病的發病過程是否與在炎癥性腸病等疾病中觀察到的遭受破壞的微生物組模型相對應，而且迄今為止產生的數據既是令人吃驚的，也是有極大吸引力的。”