《科學》子刊：科學家發現喝酒傷腦新機制！

研究發現，行為靈活性依賴于CIN的爆發-暫停放電，CIN爆發放電會增加乙酰膽堿（ACh）釋放，促進消退學習，有助于大鼠消除學習到的行為

酒精使用障礙（AUD）一種與飲酒相關的慢性疾病，包括酒精濫用和酒精依賴，指的是個體長期無法控制飲酒行為，甚至出現生理性依賴。AUD可能導致肝硬化、心血管疾病、神經障礙甚至癌癥，造成嚴重的經濟負擔和社會影響。

行為靈活性是生物體根據不斷變化的情況或環境線索調整行為的能力，是物種生存的重要依仗。大腦紋狀體膽堿能中間神經元（CIN）是調節行為靈活性的關鍵。2022年，得克薩斯農工大學Wang Jun團隊的研究結果顯示，長期飲酒會破壞CIN功能，損傷行為靈活性，并闡述了長期飲酒損害CIN的相關機制[2]。

就在最近，研究團隊終于搞明白CIN是如何調控行為靈活性的，最新研究成果發表在《科學·進展》雜志上。

研究發現，行為靈活性依賴于CIN的爆發-暫停放電，CIN爆發放電會增加乙酰膽堿（ACh）釋放，促進消退學習，有助于大鼠消除學習到的行為；CIN暫停導致ACh下降，抑制CIN放電延緩反轉學習，不利于大鼠適應新的行為。而長期飲酒會破壞CIN的爆發-暫停放電，損害行為靈活性。

在大腦基底神經節中，紋狀體接收來自大腦皮層的認知輸入和來自丘腦的感覺信息，是自愿動作啟動、執行和調節的整合體。盡管CIN僅占紋狀體細胞總數的1%-2%，但是終端場遍布紋狀體，是動作調節的重要神經元。CIN還是紋狀體的主要ACh來源，并通過調節其他類型的紋狀體神經元來調節紋狀體輸出。

丘腦輸入可以在CIN中誘發爆發-暫停的放電模式。研究人員利用大鼠檢查了長期飲酒對CIN爆發-暫停放電的影響。結果顯示，丘腦對刺激的反應逐漸降低，CIN的爆發-暫停模式被抑制，暫停反應顯著降低，暫停持續時間縮短。

酒精行為實驗示意圖

 行為靈活性包括反轉學習和消退學習，消退學習是指逐漸停止先前學到的行為（減少某種行為習慣），反轉學習是指對先前學到的動作-結果關系進行逆轉（適應新規則并抑制舊規則）。在反轉學習任務中，攝入酒精組與攝入水組大鼠在初始學習階段表現相似，但是反轉學習階段，水組大鼠成功調整行為，完成新動作-結果關聯，而酒精組大鼠未能成功，表現出行為靈活性受損。

為了進一步理解CIN放電模式對行為靈活性的影響，接下來，研究人員討論了在消退學習和反轉學習任務中ACh釋放的變化。實驗過程中，大鼠逐步完成初始學習、反轉學習和消退學習，ACh信號表現出明顯的下降-反彈-下降模式。定量分析表明，與基線相比，反轉學習和消退學習顯著增加了ACh信號反彈的幅度和持續時間，表明ACh釋放增強。

CIN爆發性放電加速消退學習

 將反轉學習和消退學習分開研究，二者的CIN放電模式也不完全相同。通過光遺傳學方法直接誘導CIN爆發性放電，可以加速大鼠的消退學習，而如果抑制CIN暫停，大鼠的反轉學習受到干擾，不利于適應新行為。

總之，研究證明，長期飲酒破壞CIN的爆發-暫停放電，而CIN的爆發和暫停放電對于行為適應性至關重要。研究更明確地揭示了酒精對大腦的破壞，為了解AUD的廣泛影響提供了新的見解，為解決AUD相關認知障礙提供了潛在的治療靶點。

[1]Ma T, Huang Z, Xie X, et al. Chronic alcohol drinking persistently suppresses thalamostriatal excitation of cholinergic neurons to impair cognitive flexibility. J Clin Invest. 2022;132(4):e154969. doi:10.1172/JCI154969

[2]Huang Z, Chen R, Ho M, et al. Dynamic responses of striatal cholinergic interneurons control behavioral flexibility. Sci Adv. 2024;10(51):eadn2446. doi:10.1126/sciadv.adn2446