《自然》：眼睛竟是大腦的免疫屏障

　　人們說眼睛是心靈的窗戶，我們用眼睛觀察世界，也用眼睛表達愛慕、喜悅、冷漠和厭倦。除了主觀上的情感外溢，從解剖學的角度來說，眼睛是中樞神經系統的延伸，在分子和細胞水平上與大腦有許多相似之處。借助眼睛這個窗口，我們完全有可能解讀出更多信息。

　　在近日的《自然》雜志上，耶魯大學的研究團隊發表了最新研究成果，他們發現，眼睛內部分隔的淋巴系統可以介導眼腦免疫。在大腦感染單純皰疹病毒時，眼睛玻璃體內免疫可以保護小鼠大腦免受病毒的攻擊，并且保護作用不僅限于病毒感染，細菌感染和腫瘤同樣可以激活玻璃體內免疫對大腦的保護。

　　研究發現，眼睛的前部和后部存在不同的淋巴引流系統，后部通過視神經鞘中的淋巴管系統與腦膜淋巴管相連接，共享淋巴回路，在眼睛后部和大腦之間建立了統一的免疫反應。

　　單純皰疹病毒（HSV）是全球致命性腦炎的常見病因，對多個神經組織產生影響。研究人員以腹膜內、顱內、眼睛前房內和玻璃體（IVT）內四種途徑給小鼠接種滅活的HSV-2，誘導小鼠的全身免疫和局部腦免疫。再次用HSV-2感染小鼠時，腹膜內接種的小鼠全部死于感染，而顱內免疫和IVT免疫為小鼠提供了80%的保護，初步展示了眼腦軸的免疫反應。

　　研究人員推測，眼腦軸的免疫反應也是由局部淋巴結（LN）介導的。阻斷頸深淋巴結（dCLN）的淋巴管，IVT免疫提供的保護效應消失。IVT免疫還能夠促進dCLN生發中心B細胞分化，顯著提高dCLN中抗原特異性CD4+T細胞水平。

　　接種滅活HSV-2后，所有的免疫途徑都會引起血清抗HSV-2抗體水平升高，但是只有顱內免疫和IVT免疫小鼠的腦脊液中可以檢測到抗HSV-2抗體，這表明血清抗體并不介導中樞神經系統的免疫保護，而IVT免疫通過局部抗體依賴性反應介導對中樞神經系統的保護。

　　不僅如此，研究人員發現，IVT還可以對除HSV-2之外的多種病原體產生眼腦免疫反應，比如HSV-1和肺炎鏈球菌，后者是細菌性腦膜炎的主要病原體；即使顱內存在腫瘤的情況下，通過IVT或顱內途徑進行的免疫也可以提供相應保護。當然，免疫途徑及其保護作用與感染或腫瘤的類型有關，比如在皮膚黑色素瘤模型中，皮下免疫的效果就優于顱內或IVT免疫。

　　接下來，研究人員對眼腦免疫的機制進行了探索。將熒光標記的右旋糖酐注射入小鼠的眼睛前房或IVT內，可以發現眼內的前房和玻璃體之間存在分隔引流系統。繼續標記與視神經相關的淋巴管網絡，研究人員觀察到淋巴管系統是位于神經周圍的膜上，而不是神經本身，并且小鼠視神經鞘中存在淋巴管，IVT途徑注射的熒光示蹤劑和抗體可以通過腦脊液進入視神經鞘淋巴管，血管內皮生長因子C（VEGFC）可以使IVT引流增加。

　　研究人員還發現，眼部淋巴引流對基因治療的免疫反應至關重要，眼后注射重組腺相關病毒能夠更有效地誘導免疫反應。

　　總的來說，研究表明，眼睛后室具有獨特的淋巴引流系統，與dCLN處的中樞神經系統腦膜淋巴網絡接合，視神經鞘淋巴系統網絡可以將接種到玻璃體的抗原引流至dCLN，并在大腦中啟動局部保護性免疫反應。

　　研究團隊正在試圖通過眼部注射來治療黃斑水腫、糖尿病和青光眼患者常見的視網膜血管滲漏。“既然大腦和眼睛之間存在共同的免疫反應，”作者表示，“而且眼睛要比大腦更容易用藥得多”。