睡眠對每個人來說至關重要，為什么有的人只需睡四五個小時就精力充沛？而有的人卻需更久的睡眠時間來恢復精力？
北京生命科學研究所資深研究員劉清華團隊通過對小鼠的研究，發現了調控小鼠睡眠時間的關鍵信號通路，闡明了睡眠時間受轉錄調控的分子機制，幫助我們理解人類的睡眠異常現象，并對修復或調整睡眠提供指導意義。相關研究成果于12月8日在線發表在《自然》雜志。
建立平臺破解難題
睡眠廣泛存在于脊椎動物和無脊椎動物中，對生命的存活不可或缺。
然而，不同動物的睡眠時間卻存在巨大差異，比如長頸鹿每天只需要兩小時的睡眠，而蝙蝠卻需要20小時。與此同時，在同類種群內部也存在著擁有不同睡眠模式的群體，如天然短睡眠者、發作性睡病者、睡眠狀態提前綜合征患者等。
“在進化過程中，這些睡眠模式上的不同也許是由不同物種的基因組決定，一些特異的遺傳突變也能夠解釋同個種群內部少數個體的睡眠異常。”論文通訊作者劉清華告訴《中國科學報》，研究睡眠調控的分子機制對理解和治療睡眠疾病至關重要。
關于睡眠基因研究中，較為突出的工作之一是日本筑波大學教授柳沢正史等在小鼠的正向遺傳學篩選中發現了一個“Sleepy（嗜睡）”突變體，該突變體中Sik3基因的點突變造成外顯子13的跳讀，這使得它表達具有“嗜睡”功能的突變蛋白，從而使突變小鼠每天睡眠時間增加4-5個小時。
劉清華說，這一工作表明了Sik3基因對睡眠調控的重要性，但是還不清楚內源調控睡眠的核心機制與分子通路。
睡眠對動物的生存是必須的，長期睡眠剝奪會致死，因此調控睡眠的關鍵基因很可能是必需基因或冗余基因。而當前小鼠遺傳研究中，研究必需基因和冗余基因需要繁雜而耗時的小鼠交配，致使很多研究難以開展，這是小鼠睡眠研究的一大障礙。
為了解決這個難題，實驗室發展了基于AAV（腺相關病毒）的成年小鼠大腦嵌合表達/敲除系統，在此基礎上開展睡眠分析，這一系統大大加快了研究進程。
尋找調控機理
研究人員首先選擇敲除了SIK3基因的上游激酶LKB1。LKB1即“肝激酶B1”，是一種蛋白激酶，在包括肝臟、大腦等多個器官中均有表達。在成年鼠腦敲除LKB1后發現，小鼠睡眠時間減少了3小時以上，這說明LKB1也是促進睡眠的蛋白激酶。
與此同時，研究人員觀察到，敲除LKB1后，小鼠大腦SIK3的T221磷酸化水平下降，而在LKB1缺失鼠腦神經元中表達模擬T221被磷酸化，從而持續激活的SIK3蛋白部分修復了LKB1缺失小鼠減少的睡眠時間，這意味著LKB1-SIK3激酶級聯促進睡眠。
研究人員發現LKB1缺失鼠腦中組蛋白去乙酰酶HDAC4和HDAC5被異常激活，并通過干擾LKB1缺失鼠腦神經元中HDAC4/5的轉錄活性，發現其睡眠時間減少的“特征”被完全恢復。此外，在正常鼠腦神經元中過表達持續性激活的HDAC4/5會減少睡眠時間，而敲除HDAC4/5會造成嗜睡的表型。
他們通過篩選發現，另一與HDAC4/5相關的轉錄因子CREB也能抑制睡眠。一系列分析和實驗結果表明，HDAC4和CREB可能結合在相同靶基因的同一位置，并且同向調控其轉錄水平，這一結果與HDAC4和CREB在睡眠調控中扮演的角色相一致。
進一步地，在Sleepy小鼠中表達HDAC4CN或CREB均能回補其嗜睡表型，同時也能恢復其轉錄變化，這表明了HDAC4和CREB位于LKB1-SIK3下游且調控睡眠時間。
這一系列工作首次揭示LKB1-SIK3-HDAC4/5-CREB是調控小鼠睡眠時間的關鍵信號通路，闡明了睡眠時間受轉錄調控的分子機制。
其中，Lkb1, Sik3, Hdac4, Creb1都是必須基因，而Hdac4和Hdac5是冗余基因。運用科研人員發展的成年小鼠大腦嵌合表達/敲除系統，相比傳統遺傳學通常需要1-2年的實驗，可以在1-2個月可以完成睡眠表型分析。
指導理解人類睡眠疾病
劉清華表示，我們建立的成年小鼠體細胞遺傳睡眠研究平臺將為睡眠及其他神經生物學領域的遺傳研究帶來了新的方法和視角。
同時，此次發現的轉錄分子通路對睡眠的調控作用保守存在于小鼠、果蠅、線蟲中，也有可能存在于更低等的動物中。另一方面，人類中也有HDAC4相關突變造成嗜睡的報道。因此，這項工作揭示了睡眠時間調控的核心分子機制，可以幫助我們理解人類的睡眠疾病，并對其診斷和治療提供指導意義。
研究睡眠，需要了解分子機制與環路機制。劉清華越發意識到，要想回答睡眠是如何被調控的，這兩者是密不可分的。下一步，他們將集中于這些調控睡眠的分子是在哪些神經元或腦區中發揮功能，以及調控了神經元中哪些過程從而調控睡眠。
“在此基礎上，我們希望解析睡眠的發生，維持和結束究竟經歷了怎樣的分子和細胞水平的變化。”劉清華說。
相關論文信息：DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05510-6
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