《Cell》提出癌癥形成新理論

　　100多年來，研究人員一直無法解釋癌細胞中染色體數目異常(這一現象被稱作為非整倍體)的原因。許多人認為，非整倍體只是癌癥的一種隨機副產物。

　　現在，哈佛醫學院的一個研究小組想出了一種方法來了解腫瘤中的非整倍體模式，以及預測在受累染色體中哪些基因有可能是癌癥抑制基因或是促癌基因。他們提出非整倍體是癌癥的驅動者而不是它的結果。這項研究在線發表在10月31日的《細胞》(Cell)雜志上，提出了一種關于癌癥形成的新理論，有可能促成新的治療靶點

　　“當你看向一個癌細胞時，它看起來一團混亂，有基因缺失和擴增，有染色體增多和丟失，就像有人將一根雷管丟到了細胞中。這看起來好像是隨機的，但事實上以往的研究工作表明，染色體和染色體臂的改變具有特定的模式，這意味著我們可以了解這種模式以及它是否或是如何驅動了癌癥，”論文的資深作者、哈佛醫學院遺傳學和醫學教授、Brigham婦女醫院醫學教授Stephen Elledge說。

　　“我們所做的就是，提出了一種關于這一運作機制的新理論，然后采用數學分析來證實它。”

　　挖掘答案

　　從“癌基因革命”至今數十年來，癌癥研究的焦點都集中在異常激活癌基因或是失活抑癌基因的突變上。對于非整倍體，即整個染色體或染色體臂增加或缺失的影響，一直以來大多未被探究。

　　Elledge和他的研究小組懷疑，非整倍體在癌癥中發揮了重要的作用，因為染色體丟失或增加有可能影響了與腫瘤相關過程，如細胞分裂和DNA修復有關的一些基因。

　　為了驗證他們的假設，研究人員與哈佛醫學院和Brigham婦女醫院的Wei Xu及Peter Park一起，開發了一種叫做TUSON Explorer的計算機程序。利用這一程序分析了三個現有數據庫中8,200多對癌組織和正常組織樣品的基因組序列數據。

　　他們基于突變模式生成了一個可疑癌基因和抑癌基因列表，發現潛在的癌癥驅動基因比預期的更多。隨后他們根據這些基因的缺失或復制有可能對癌癥形成造成的影響強度將這些可疑基因進行了排列。

　　接下來，研究小組觀測了這一可疑基因通常出現在染色體的位置。

　　他們發現，染色體中抑癌基因或癌基因的數量，與癌癥中整條染色體或部分染色體缺失或復制的頻率有關。抑癌基因集中且旁邊的癌基因和生存必需基因數量較少的地方，更多發生染色體缺失。與之相反，癌基因集中且抑癌基因較少的地方則更多發生染色體復制。

　　當研究小組將基因能力考慮在內時，相關性變得更強。一組高能力的抑癌基因比一組低能力的抑癌基因更有可能發生染色體缺失。

　　數量影響

　　自1971年以來，標準的腫瘤抑制模型認為，癌癥是由于“二次打擊”級聯事件，即基因的兩個拷貝先后發生突變所引起。Elledge認為，僅需要通過非整倍體丟失或是獲得基因的一個拷貝同樣可以影響腫瘤生長。

　　“一些癌癥驅動基因單獨而言能力較低，但當多個這樣的基因發生缺失或擴增時，可以累加產生巨大的影響，”他說。

　　麻省理工學院生物學教授Angelika Amon(未參與這一項目)說：“這是一項了不起的研究。這些新算法鑒別出了一些腫瘤抑制基因和癌基因，極好地解釋了癌細胞中非整倍體的進化機制，并且認識到許多不同基因的活性同時發生微妙的改變可以促成腫瘤，是一個令人興奮且有趣的假說。”

　　這些研究結果或許還可以解答長期以來存在的一個問題：非整倍體是癌癥的原因還是結果?使得研究人員能夠自由地去探究這一機制問題。

　　Elledge說：“非整倍體驅動了癌癥，而不僅僅是它的結果。基因突變、重排和表達改變等其他一些事件也很重要。我們不知道權重是什么，但我們現在應該能夠弄清楚。”

　　展望未來，Elledge和第一作者Teresa Davoli計劃收集實驗證據來支持他們的數學結果。這包括要驗證一些新預測的腫瘤抑制基因和癌基因，以及“制造出一些缺失和擴增，看看它們有沒有我們認為的特性，”Elledge說。