《Cell》逆轉明星基因致癌傳統認知

　　科學家們早就知道在腫瘤細胞中，MYC蛋白產物c-Myc水平增高與包括轉移速度增加、復發和死亡率在內的不良臨床結果相關。盡管數十年來的研究生成了關于這一主題數以千計的文章，然而直到現在都始終未能精確地解釋c-Myc是如何在廣泛的腫瘤類型中發揮效應的。

　　從大規模研究中涌現出的流行理論是在腫瘤細胞中，c-Myc影響了特異基因或數組基因的表達――這些所謂的Myc靶向基因被選擇性激活或抑制，導致了異常的細胞行為。然而現在懷特黑德研究所成員Richard Young實驗室的研究人員正在消除這一普遍認為的觀點，他們證實在多種癌癥類型的腫瘤細胞中c-Myc表達增高擴大了所有表達基因的活性。結果表明高水平的c-Myc發送了一個腫瘤細胞的基因表達程序進入超速驅動。轉錄顯著增高，使得惡性細胞壓制了通常可能妨礙生長和增殖的因子。這一驚人的研究發現發表在本周的《細胞》(Cell)雜志上，提供了一個簡單巧妙的解釋單個蛋白是如何在如此許多不同類型的癌癥中具有這樣的深刻影響的。這一新發現的機制或許也有助于科學家開發出新型治療方法破壞c-Myc活性。

　　麻省理工學院生物學教授Young說：“MYC在大多數癌癥中是一種關鍵的驅動子。現在我們知道了c-Myc的作用機制，我們可以尋求這一機制的組成元件作為潛在的藥物靶點。本研究為尋找一種下藥途徑創造了一個更強有力的推動力。”

　　阻礙c-Myc活性的一個潛在缺點是它在正常細胞分裂中發揮了重要作用。這一作用是如此的強大以致細胞共同進化出了一條緊急死亡信號來幫助將c- Myc表達維持在檢查點。如果在另外的正常細胞中c-Myc生成失控，細胞會通過一種稱為凋亡的過程立即自殺。但是在癌細胞中c-Myc過度生成，這一自殺信號受損，使得細胞得以生存和增殖。

　　論文的共同作者、Young實驗室的研究生Charles Lin說：“MYC是癌癥中最解除控制的基因。它被稱作是壞男孩，瑞士軍刀和萬金油，這是因為根據以前的研究，它可以在癌細胞中做一切的事情。但是大多數歸于MYC的不同屬性都是相互對立或看似不相兼容的。

　　早前的研究確定了c-Myc是胚胎干細胞中一個重要的轉錄調控因子，受到推動Young實驗室開始將焦點放在癌細胞內的c-Myc活性上。實驗室成員發現因為c-Myc表達在這些細胞中增高，蛋白質附著到所有活性基因的啟動子和增強子上，由此擴大了活性基因的轉錄。這一增強的轉錄生成了具有能夠改變正常細胞功能的過量RNAs和蛋白質的膨脹細胞。研究人員在包括伯基特淋巴瘤(Burkitt"s lymphoma)、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤和多形性膠質母細胞瘤等一大堆癌癥的細胞中觀察到了這一現象。

　　論文的共同作者、Young 實驗室博士后研究人員Jakob Lovén 說：“之前的研究現在具有了意義――最后!我們的研究提供了一條途徑統一所有人看似矛盾的數據。我認為這真的很好。不再會說‘你們都錯了，’我們會說‘你們都是對的，這就是原因。’就迄今為止描述的生物學而言該模型具有很多的意義。”

　　隨著更好地了解c-Myc能夠造成如此多損害的機制，Young實驗室正將努力轉向破壞c-Myc活性。過量生成c-Myc的癌細胞與不良臨床結果相關，它們依賴于c-Myc存活可能代表了一個“阿基里斯之踵”。當在體外這些“Myc成癮”細胞被剝奪c-Myc，即便是很短的時間，它們也會死亡。在小鼠中的研究證實剝奪這一蛋白的Myc成癮細胞顯著縮小。盡管c-Myc在正常細胞分裂，尤其是在腸和血液等具有快速細胞更替的組織中發揮必要的作用，這些小鼠的研究表明如果在一段時間后修復c-Myc活性，正常組織會很快地復原，而腫瘤則無法重新站穩腳跟。

　　論文的共同作者、Young 實驗室博士后研究人員Peter Rahl 說：“因此我們現在認為如果藥物能夠只輕微下調轉錄的水平，這或許對于Myc成癮的癌細胞有可能是災難性的。你不需要消除所有的轉錄，因為那將會危害你其他的細胞。因此我們希望我們的模式將向我們顯示出創造一個治療性窗口使Myc成癮細胞無法適應較低水平轉錄的途徑。”