《Cell》：Angiopoiet及其功能

　　腫瘤細胞可招募鄰近血管長出新的毛細血管來滋養腫瘤，由此促進其生長。血管生成素（Angiopoiet）能通過TIE受體信號來調控遺傳疾病和癌癥中出現問題的發育和體內平衡過程。10月19日的Cell雜志介紹了健康和疾病背景下，血管生成素信號傳導的關鍵因素。

　　血管生成與抗癌治療

　　科學家們已充分認識了這一血管發生過程（angiogenesis），并在10年前就已促成了臨床應用。盡管療效仍然有限，一些血管生成抑制藥已成為標準腫瘤治療的組成部分，支持了制定化療的療效。

　　最初有研究認為，抗血管生成藥物可通過切斷腫瘤的血液供應，而改善癌癥治療。然而，一組來自麻省總醫院的研究人員提出了一個假設：當給予合適的劑量時，這些藥物通過恢復腫瘤內的異常血管而起作用，從而提高了化療藥物的傳遞和放射治療的療效——這已經受到了許多研究的支持。

　　阻礙腫瘤內藥物傳遞的另一個因素是，擠壓血管關閉的壓縮力的積累。除了增殖的腫瘤細胞所施加的壓力之外，腫瘤細胞周圍的細胞外基質也產生了這些力量。最近的一些研究發現，抗血管生成治療所誘發的缺氧——氧供應的減少，可增加膠原蛋白（細胞外基質的一個主要組成部分）在原發性腫瘤中的表達。MGH研究小組著手調查是否有其他基質成分——特別是透明質酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治療的影響，是否它們會導致治療耐藥性。

　　首先研究了結直腸癌患者的肝轉移樣品，發現與未受影響的肝組織相比，HA在腫瘤中的表達增加，甚至在接受抗血管生成治療的病人的轉移瘤中表達更高。在轉移性結直腸癌的小鼠模型中，他們發現，抗血管生成治療可通過硬化組織，而增加肝轉移瘤內的壓縮力。在小鼠模型接受抗血管生成治療后，HA和sGAG的表達明顯升高。此外，抗血管生成治療似乎可導致抑制免疫細胞的大量涌入，會減少對腫瘤的任何免疫反應。

　　對來自小鼠模型的轉移性腫瘤組織分析顯示，抗血管生成治療后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出現了可測量的增加。在人肝星狀細胞（細胞外基質的主要來源）中誘導缺氧，致使HA的表達增加了四倍多。與僅僅聯合使用化療和抗血管生成劑相比，在其中一個小鼠模型中添加一種酶靶定HA用于抗血管生成治療，可使HA水平降低了百分之74，并延長了動物的存活率。

　　免疫細胞“叛變”促進腫瘤生長

　　有關血管生成的傳統觀點認為，腫瘤中的內皮細胞是一種被動的細胞群，只是響應腫瘤細胞釋放的一些生長因子做出反應。最近的一些研究發現表明，內皮細胞并不只是參與其中，而是在腫瘤生長過程中發揮了更為積極的作用。

　　由美國斯克里普斯研究所（TSRI）的科學家提出了一種方法，可通過靶定稱為巨噬細胞的免疫系統細胞，來限制腫瘤的生長。

　　血管通常是由內皮細胞構建而成的。在癌癥中，腫瘤細胞可以誘導內皮細胞建立新的血管，輸送富含氧氣和營養物質的血液，這個過程稱為血管生成。

　　最近的研究發現，并不是所有的血管都是由內皮細胞排列而成的。在癌癥中，血管樣的結構可能是由一種非內皮細胞構建的。這種現象被稱為“血管模仿”，已經在幾種類型的實體瘤中被觀察到，包括膠質母細胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤，并已被歸因于腫瘤內的一個細胞子群，稱為腫瘤干細胞。

　　然而，在這項研究中的科學家發現，在腫瘤以及在其他低氧環境中，巨噬細胞可以形成模仿通道的血管。雖然巨噬細胞是免疫系統識別和攻擊外來入侵者和癌細胞的關鍵細胞，但是巨噬細胞在腫瘤環境中可被重新編程，促進腫瘤的生長。