《JCB》：P53抑癌基因關閉侵襲性癌癥細胞

　　報道：Ras是人類癌癥基因中最容易突變的基因之一，因此發展以Ras信號轉導通路為靶點的抗腫瘤抑制劑具有很好的藥學前景。在所有的人類腫瘤細胞中，Ras基因的變異占20%～30%，Ras變異發生率最高的是胰腺癌(90%)，其次為結腸癌(50%)和肺癌(30%)。推薦閱讀：新晉院士Cell解析致癌基因新功能。

　　腫瘤抑制基因p53對于Ras驅動的細胞侵襲具有抑制作用，但是其根本機制仍然知之甚少。2014年3月24日發表在國際知名學術期刊《細胞生物學》(The Journal of Cell Biology)的一項最新研究表明，p53可通過激活一種線粒體蛋白酶讓其裂解β-肌動蛋白，并限制創膜突起(invasive membrane protrusions)的形成，阻止癌癥細胞的入侵。

　　新加坡國立大學力生物學研究所的Keiko Kawauchi解釋說：“大多數研究都集中在，p53如何通過調節上皮間質轉換(EMT)來阻止轉移。相反，對于p53如何影響驅動細胞入侵的細胞骨架過程，還知之甚少。”因此，在Shota Yamauchi的指導下，Kawauchi及其同事比較了有野生型p53和無野生型p53的Ras轉化成纖維細胞。與p53缺失細胞相比，表達p53的轉化成纖維細胞侵襲性更低，與胞外間質之間形成更少的粘著斑。p130Cas是一種粘著斑信號蛋白，可促進板狀偽足膜突起(lamellipodial membrane protrusions)形成和癌細胞浸潤。在p53陽性細胞內較少磷酸化，這表明p53腫瘤抑制基因通過下調該蛋白的活性，限制了細胞的入侵。事實上，敲除p130Cas可抑制缺乏p53的Ras轉化成纖維細胞入侵。

　　研究人員發現，至于其它的粘著蛋白，肌動蛋白聚合增強了p130Cas的磷酸化作用。肌動蛋白解聚藥物細胞松弛素D可減少p130Cas磷酸化作用，而利用jasplakinolide(是一種海綿Jaspis johnstoni的大環肽天然產物，可誘導肌動蛋白聚合成微絲，即F-肌動蛋白)穩定肌動蛋白絲則具有相反的作用。在有野生型p53存在的情況下，致癌基因Ras可通過誘導β肌動蛋白的溶蛋白性裂解，降低F-肌動蛋白的水平，從而減少p130Cas磷酸化。Ras轉化成纖維細胞——缺乏p53或表達腫瘤抑制劑的一個顯性負版，沒有表現出F肌動蛋白水平或p130Cas的這種降低。

　　然后，研究人員調查了哪一種蛋白酶能靶定β肌動蛋白。Kawauchi稱：“Caspase-3和線粒體蛋白酶HtrA2已被證明能裂解β肌動蛋白。Caspase-3并不是由Ras 轉化所激活，所以我們將重點集中在HtrA2。敲除或抑制這個蛋白酶，可抑制β肌動蛋白裂解，增強Ras轉化的p53陽性成纖維細胞的侵襲。”

　　HtrA2通常位于線粒體的間隙，但是p53過表達可誘導這種蛋白酶釋放到細胞質中。然而，即使在缺乏p53的細胞內，致癌基因Ras也可通過刺激線粒體裂變，誘導HtrA2的釋放。那么p53的作用是什么?研究人員發現，該腫瘤抑制基因通過促進線粒體內HtrA2的活性，降低肌動蛋白水平并抑制細胞入侵，因此蛋白酶可以有效地裂解β肌動蛋白。MAP激酶p38對于這一活化步驟非常關鍵。Kawauchi解釋說：“p53基因促進p38到線粒體的易位，因此MAP激酶能夠磷酸化并激活HtrA2。”

　　P53可通過降低Ras轉化成纖維細胞邊緣附近的線粒體內膜電位，來促進p38到線粒體的易位。Ras可誘導p53在細胞質中積累，使腫瘤抑制基因刺激p38輸入和HtrA2激活，然后RAS誘導的線粒體分裂，β肌動蛋白裂解。Kawauchi稱：“F-肌動蛋白減少，可抑制p130Cas信號，所以肌動蛋白重塑是阻止細胞侵襲的一個信號。”

　　現在，Kawauchi及其同事想探討p53如何降低周圍線粒體的膜電位。她說：“p53如何調節線粒體電位的局部變化?這對于我們來說將是重要的發現。”