《Science》首次描述利用DNA修復缺陷靶向耐藥腫瘤

一種新的膠質瘤藥物利用了缺乏DNA修復酶MGMT的腫瘤;研究人員報告說，這些藥物會產生細胞毒性DNA，選擇性地殺死腫瘤細胞，而不會產生耐藥性。這種新方法可能會導致新的膠質瘤治療方法，并可能代表設計治療方法的新范式，利用特定的DNA修復缺陷來對抗耐藥腫瘤。膠質母細胞瘤(GBM)是最常見的惡性腦腫瘤，生長迅速，侵襲性強。它也是最致命的癌癥之一，20名患者中只有1人在確診后能存活5年。雖然這種癌癥采用放療和化療藥物替莫唑胺(TMZ)聯合治療，但許多患者出現了耐藥性。因此，迫切需要新的GBM治療方法。許多GBM和膠質瘤腫瘤缺乏DNA修復蛋白MGMT，這一屬性與它們獲得耐藥性的能力有關。在這里，Kingson Lin和他的同事提出了一種新的治療方法，利用這種缺乏MGMT來選擇性地殺死GBM腫瘤細胞。采用基于機制的設計方法，Lin等人開發了TMZ類似物，可產生動態的原發性DNA損傷，可在健康細胞中通過完整的MGMT介導的DNA修復機制進行修復。然而，缺乏MGMT表達的癌細胞無法修復損傷。在這些細胞中，原發病變緩慢進化，產生越來越多的毒性繼發DNA病變，導致選擇性殺死MGMT缺陷的腫瘤細胞。作者通過對TMZ耐藥的人GBM小鼠模型發現，藥物誘導的選擇性腫瘤細胞殺傷在體外和體內具有可接受的毒性。在一個相關的角度，Roger Reddel和Adel Aref進一步討論了這項研究的發現。