一個新的“免疫檢查點”，有望與癌癥疫苗聯合抗癌

　　免疫檢查點抑制劑是癌癥免疫治療的熱門方向，通過阻斷T細胞表面的PD-1、CTLA-4等“剎車分子”與配體結合，從而消除其對T細胞活性的抑制，最終釋放免疫系統消滅腫瘤的能力。

　　近日，《Cell》期刊上最新一篇文章，揭示了免疫細胞上一個新的“檢查點”，有望應用于抗癌治療中。改善治療性癌癥疫苗的臨床反應。

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.028DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.028

　　新的“檢查點”：NKG2A

　　在最新的研究中，來自于范德堡大學的科學家們著重研究了自然殺傷（NK）細胞，試圖尋找在腫瘤發生過程中，抑制這些天然免疫細胞不能正常運作的關鍵蛋白。

　　他們發現，NKG2A蛋白是唯一的抑制性受體，在頭頸部腫瘤中的NK細胞上表達增加。然而，在血液中循環的NK細胞同樣也表達NKG2A蛋白，而且只比腫瘤中NK細胞的表達量略低。

　　很顯然，對于NK細胞而言，NKG2A蛋白的“剎車效果”并不明顯。

　　當他們進一步觀察CD8+T細胞（殺傷性T細胞）時，意外發現了NKG2A的“跳躍”。“因為NKG2A通常與NK細胞有關，”文章作者Michael Korrer解釋道，“但是最新研究卻顯示，在頭頸部腫瘤樣本中，CD8+T細胞表面NKG2A表達顯著，且在血液中不表達。”

　　殺傷性T細胞同樣可以消滅入侵病毒感染的細胞以及癌細胞，但是它們首先必須通過識別特異性抗原來激活。隨后，Michael Korrer和團隊發現了NKG2A的“配體”——腫瘤細胞表面表達的HLA-E蛋白。他們證實，NKG2A表達會抑制CD8+T細胞的活性。這也是為什么頭頸部腫瘤NKG2A表達會與較差的臨床響應有關了。

Young J。 Kim， MD， PhD， left， Michael Korrer， PhD， and colleagues are studying a potential new cancer immunotherapy option。 Credit： Anne RaynerYoung J。 Kim， MD， PhD， left， Michael Korrer， PhD， and colleagues are studying a potential new cancer immunotherapy option。 Credit： Anne Rayner

　　NKG2A抗體：已有臨床結果積極

　　于是，Michael Korrer團隊與荷蘭萊頓大學醫學中心的Thorbald van Hall實驗室合作，對HLA-E進行了深入研究，并與法國Marseille的一家生物醫藥公司Innate Pharma建立合作。該公司已經研發了一種NKG2A抗體，被稱為monalizumab。

　　基于小鼠腫瘤模型，科學家們發現，單獨使用monalizumab抑制NKG2A的治療效果較差。但是，將monalizumab與旨在刺激抗腫瘤免疫應答的癌癥疫苗相結合，可以減少腫瘤生長并延長無進展生存時間。

　　“結果似乎顯示，NKG2A靶向治療必須與引起腫瘤炎癥的因素相結合，例如癌癥疫苗。” Michael Korrer表示道。這是為什么呢？研究顯示，癌癥疫苗可以刺激NKG2A的表達。這時候，通過NKG2A抗體阻斷NKG2A與HLA-E的結合可以提供癌癥免疫療法。

　　在一項單獨的研究中，Innate Pharma的研究人員報告了一項II期臨床試驗的中期結果，該試驗是monalizumab聯合西妥昔單抗（一種抗EGF受體的抗體）治療頭頸癌患者。結果顯示，30%的患者在聯合治療后腫瘤負荷減輕。

　　“現在，NKG2A看起來有望成為有潛力的免疫治療檢查點，靶向NKG2A的抗體可以增強由癌癥疫苗誘導的免疫療法。” Michael Korrer總結道。