藥物副作用并不僅僅發生于用藥早期的患者。一篇近期發表于《Case Reports in Psychiatry》的病例報告中，美國Hofstra Northwell醫學院的研究者介紹了一例個案：患者使用丙戊酸鹽治療雙相障礙超過10年，出現嚴重的無癥狀高氨血癥（正常范圍上限6倍以上）。
關鍵詞
丙戊酸（VPA）：常用于治療多種神經及精神障礙，可單用或與抗精神病藥等聯用。該藥的毒性反應包括嗜睡、嘔吐、局灶性神經功能缺損及不同水平的意識障礙，甚至昏迷，監測血藥濃度具有重要意義。證據顯示，VPA中毒的癥狀繼發于代謝產物的蓄積及血氨水平的升高。
高氨血癥（Hyperammonemia）：一般定義為血氨水平超過40?μmol/L。可能與遺傳因素有關，如肉堿缺乏；也可繼發于特定藥物，如5-氟尿嘧啶、水楊酸鹽、門冬酰胺酶、乙酰唑胺、利尿劑，以及VPA。
病例
患者女，58歲，因暴力行為及激越入急診。患者罹患雙相障礙超過20年，既往反復出現躁狂發作，曾被診斷為伴有智力殘疾的發育遲滯；軀體病史包括蜂窩織炎、高血壓、甲減及反復泌尿道感染。精神疾病家族史陰性。精神檢查時，患者衣冠不整，對診療常規不合作，踢踹攻擊工作人員；否認存在幻覺，未引出妄想，無思維瓦解或偏執的證據；情緒總體顯憤怒且不穩定，易激惹；對病情缺乏判斷力，自知力差。
患者以雙相障礙急性躁狂發作入院，繼續入院前的心境穩定劑治療（VPA 1000mg，bid），以及自備藥物（阿托伐他汀、左甲狀腺素片、美托洛爾）。值得一提的是，患者使用VPA已超過10年，當前VPA的劑量基于多年來門診的評估和滴定，此劑量針對患者的心境維持效應較為理想。入院實驗室檢查無顯著異常，VPA血藥濃度為58?μg/mL（治療窗50-100?μg/mL），心電圖提示輕度的竇性心動過速（HR 108bpm）。
入院后，患者又出現了數次嚴重的激越，行為難以預測，但病情最終通過藥物及團體治療得以控制。經查閱病歷得知，患者既往入院時曾出現過高氨血癥，因此本次住院治療也對VPA血藥濃度及血氨水平進行了監測。
入院第51天晨，患者在常規查房時表現警覺，對人物、地點、時間高度定向，對周邊環境異常敏感，但無意識水平改變的跡象。神經系統查體未及外周神經功能缺陷，顱神經功能大體正常，格拉斯哥昏迷評定量表（GCS）得分15；精神檢查中，患者衣冠整齊，總體較為平靜和合作；語速、節奏、音調、音量適中，思維進程及內容未見顯著異常，情緒平穩協調；自知力仍差，部分歸因于其智力缺陷。綜上，考慮非神經科問題，也無腦病或譫妄的臨床征象。
實驗室檢查：血氨225 μmol/L（參考范圍10–40?μmol/L），VPA血藥濃度117 μg/mL（參考范圍50–125?μg/mL）。基于Naranjo評分（9），可認為血氨水平升高繼發于VPA治療；肝功能正常。根據既往患者的個體化治療經驗，采用乳果糖（20g口服，一日兩次）和左卡尼汀（990mg口服，一日三次）治療。此外，患者未表現出VPA中毒的癥狀，認知及神經系統功能較好，治療期間并未停用VPA。
2周內，患者的血案水平從225 μmol/L下降至163 μmol/L，并繼續下降至27 μmol/L；其間，VPA劑量并未調整，患者也未出現任何高氨血癥的臨床體征或癥狀，神經精神功能維持穩定。
討論
血藥濃度窗內，VPA安全性較好。文獻顯示，使用VPA的患者中，20-50%存在高氨血癥。一項針對12名使用VPA患者的臨床研究中，10人出現了高氨血癥，其中3人可能因此出現了癥狀：嗜睡1人，譫妄1人，非特異性認知功能受損1人；這三名受試者的平均血氨水平為74.7?μmol/L。
本病例有三個獨特之處：
1、血氨達參考范圍上限的6倍以上（225?μmol/L），但患者并無明顯的神經及精神癥狀；
2、對于持續存在的無癥狀高氨血癥，一般建議停藥。然而，本例患者長年使用VPA，在治療高氨血癥期間并未停藥，主要考慮到停用VPA可能升高躁狂復發的風險。事實證明，最終的治療結局（無論是高氨血癥還是躁狂）均較為理想。
3、另外，高氨血癥往往發生于VPA加量時，而本例患者的高氨血癥在藥物劑量穩定數月后出現。
本例患者帶給我們的啟示：
1、即便患者長期使用VPA，且近期并未加量，我們仍須留意患者的血氨水平，不可高枕無憂；
2、高氨血癥患者不一定總是表現出明顯的神經和精神癥狀，即便血氨值已經很高；
3、針對繼發于VPA的高氨血癥，停用VPA可能并非必需，臨床需權衡利弊。
文獻索引：Rohit Aiyer, Margaret Seide, and Robert G. Stern. Valproic Acid Induced Hyperammonemia in a Long Time Treated Patient. Case Reports in Psychiatry. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6242314