低分化甲狀腺癌（Poorly-di?erentiatedThyroidCarcinoma，PDTC）是指濾泡細胞起源的侵襲性惡性腫瘤，在臨床病理特征方面介于分化型甲狀腺癌（濾泡癌和乳頭狀癌）與未分化型甲狀腺癌（間變性癌或肉瘤樣癌）之間的一種甲狀腺濾泡細胞源性腫瘤，其特點是部分喪失甲狀腺分化，預后較不良。低分化甲狀腺癌的惡性程度較高，T（Tumor）分期和TNM（TumorLymphNodeMetastasis）分期均較高，血管侵犯明顯，易于復發和遠處轉移。最常見的轉移灶，按發生頻率的高低依次為：肺、骨骼和其他軟組織。本研究著眼于低分化甲狀腺癌肺轉移的病情惡化進展過程及高死亡率，對1例甲狀腺癌肺轉移的病例進行分析，探討甲狀腺癌肺轉移的診治經驗，突出其高死亡率。
1.病例報告
我院呼吸科二病區病房2014年6月收治1例甲狀腺癌肺轉移患者，未行手術治療。現報道如下：
第一次入院（2014年6月18日）：患者甲，女，56歲，以“咳嗽咳痰5個月余，加重伴眩暈，心慌，胸悶1周”為主訴入院。既往有白細胞減少病史，查體：甲狀腺2度腫大，肺部聽診雙肺呼吸音粗，可聞及雙肺彌漫性干濕啰音，余正常；入院前某院查病理，甲狀腺病理活檢報告：（甲狀腺）結締組織內惡性腫瘤浸潤，傾向低分化癌；查甲功5項均正常。入院后查：血沉23mm/h。白細胞3.15×109/L，查頸胸部增強CT示：甲狀腺占位；肺部感染，雙肺多發結節影，考慮轉移；右側胸膜多發結節，右側少量胸腔積液，考慮胸膜轉移；縱膈及雙側肺門多發腫大淋巴結，考慮轉移；T10、T12椎體高密度結節影。肺功能示小氣道阻塞，彌散功能減退，下呼吸道炎癥。脫落細胞學及T-SPOT試驗陰性暫排除肺結核。外科診治提出甲狀腺腫瘤晚期，并多發轉移，侵犯氣管致塌陷，無手術指征，放化療效果不佳，給予姑息治療。西醫治以抗感染、止咳化痰，輔以中醫扶正祛邪。患者癥狀、體征較前稍好轉，患方要求出院，診斷：甲狀腺低分化癌、并肺轉移、并脊柱轉移癌、并縱膈淋巴結轉移，肺部感染，胸腔積液，白細胞減少癥。
第二次入院（2014年7月16日）：患者咳嗽咯痰再發加重，伴發熱、胸悶氣喘、眩暈心慌、陣發心前區不適等癥狀。復查胸部CT提示轉移灶擴大。支氣管鏡檢查示：氣管分泌物多，抽吸治療后減少。復查白細胞明顯下降，予重組人粒細胞并地榆升白片、鯊肝醇升白。診斷同前，治療以解痙平喘化痰、扶正、抗腫瘤、活血化瘀通絡、改善心肺循環為主，輔以中藥治療。經治病情穩定后出院。
第三次入院（2014年8月20日）：患者病情再發加重，查腫瘤標志物部分項升高，白細胞仍低，肺部CT示兩肺多發轉移瘤，復查血常規示感染，予強化抗感染治療；診療大致同前。
第四次入院（2014年10月06日）：患者病情進一步加重，伴頭暈心慌、胃脹反酸等癥狀。體征：甲狀腺3度腫大。查肺部CT甲狀腺明顯腫大，余同上。診治大致同前。患者胸悶氣喘、活動后加重，急查動脈血氣分析，復查胸部CT均提示胸腔積液增多，予胸腔穿刺抽液術，后反復發熱，查血象升高，給予強化抗感染及對癥退熱；經治病情穩定后出院。
第五次入院（2014年11月13日）：患者病情明顯加重，再行胸腔穿刺治療。治療大致同前；后逐漸出現胸悶氣喘加重，端坐呼吸，不能平臥等癥，病情較重，給予多索茶堿、地塞米松抗炎、解痙平喘，癥狀稍有緩解，仍反復發作。相繼出現雙下肢中度水腫，急查血像示感染加重，繼續抗感染；查鉀3.09mmol/L，予氯化鉀針補鉀；患方拒行ICU監護治療。患者呼吸、循環系統等癥狀呈進行性加重，出現呼衰，心衰，給予甲潑尼龍針抗炎、呋塞米針利尿減輕心臟負荷；同時調整抗感染方案，停頭孢孟多酯針，改美羅培南抗感染。2014年11月20日02：40患者突發呼吸困難、口唇紫紺，雙側瞳孔散大，四末不溫，床邊心電監測提示心率50次/min，呼吸10次/min，血氧50%～60%，急查血氣分析提示pH：7.249，pCO2：63.0mmHg，pO2：47.3mmHg。建議氣管插管、心肺復蘇、積極搶救，患方要求放棄救治、拒絕一切搶救措施。當日03：20患者生命體征消失，瞳孔散大固定、對光反射消失，大動脈搏動消失，心電圖呈一條直線，宣布臨床死亡。
2.討論
2.1關于低分化甲狀腺癌的一般知識及文獻復習
2.1.1低分化甲狀腺癌（PDTC）
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤。根據某起源于濾泡細胞或濾泡旁細胞，可將原發性甲狀腺癌分為濾泡上皮癌和髓樣癌兩類。而濾泡上皮癌又可分為分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌和濾泡狀癌）和未分化癌。而低分化甲狀腺癌（PDTC）即是介于兩者之間的一種甲狀腺濾泡細胞源性腫瘤。低分化甲狀腺癌的惡性程度較高，易于發生復發和遠處轉移，按發生頻率的高低依次為肺、骨骼和其他軟組織。
2.1.2低分化甲狀腺癌的臨床特點
PDTC最常見的臨床癥狀是較大的無痛性頸部腫瘤，且無壓痛，腫瘤體積較大，出現肺轉移時可出現呼吸困難和吞咽困難，侵犯神經時可出現聲音嘶啞，大多數患者甲狀腺功能正常。肺轉移患者主要表現為咳嗽、咯痰、胸悶、氣促、咯血絲痰、發熱、乏力、消瘦、胸痛、兩側胸水等非特異性的肺部疾病表現。體征上可觸及頸部腫塊或甲狀腺腫大，頸部、鎖骨上或腋窩淋巴結腫大。血液檢驗：肝功異常，血白細胞減少。低分化癌在核素掃描時一般為冷結節，超聲檢查見大的、回聲不均、邊界不清的實性腫物。CT可用于檢查浸潤程度，常顯示為浸潤頸部周圍組織的大腫塊，肺和骨轉移在診斷時也常見到。患者初期無腫瘤特異性癥狀，僅表現為甲狀腺2度腫大，肺轉移后即出現肺部相應癥狀（咳嗽咳痰，甚至胸悶，呼吸困難），后期表現為聲音嘶啞，甲狀腺功能均正常，白細胞持續低下等都是甲狀腺癌的典型臨床表現。
2.1.3低分化甲狀腺癌的診斷
甲狀腺癌的診斷需借助甲狀腺超聲及甲狀腺細胞穿刺活檢（FNA）來初步篩查，病理診斷作為確診甲狀腺癌的金指標。而當前診斷甲狀腺癌患者有無肺轉移的常規手段是胸部CT掃描等，CT圖像表現為中間彌漫性結節影，結節病灶常呈粟粒狀、圓形或橢圓形，需同肺泡癌于粟粒性肺結核相鑒別。該患者經病理學證實為低分化甲狀腺癌，診斷明確，結合肺部CT，可確診甲狀腺癌肺轉移。
2.1.4低分化型甲狀腺癌的治療
對于PDTC的治療一直存在爭議，缺乏統一的認識。目前，PDTC仍以手術治療為主，并輔以其他治療方式，甲狀腺全切加合理的淋巴結清掃是低分化癌的首選治療措施。對于不具備手術治療條件者，可進行化療和TSH抑制治療等。治療后，應定期復查，并加強隨訪力度，一旦發現復發應及時處理。專家建議低分化癌肺轉移通常采用高劑量131I。131I治療能部分消除低分化型甲狀腺癌肺轉移病灶，但對于治療低分化甲狀腺癌的有效率尚缺乏臨床試驗證據，且131I治療甲狀腺癌肺轉移的不良反應有：血常規——暫時性骨髓抑制，表現為暫時性貧血，白細胞和血小板減少；肺功能——肺組織損傷如放射性肺炎和肺纖維化，引起肺功能的改變；唾液腺功能性損傷，故臨床未得到推廣及使用。
2.1.5關于低分化型甲狀腺癌的文獻復習
研究表明低失分化甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的1.6%，盡管占甲狀腺癌極少的一部分，但是每年死于甲狀腺癌的約一半以上為低失分化甲狀腺癌患者。雖然分化型甲狀腺癌的發生率在逐年上升，但低失分化甲狀腺癌的發生率卻呈下降趨勢。甲狀腺癌的危險因素有：①性別因素：女性明顯高于男性；②地理因素：夏威夷，菲律賓和冰島是全世界甲狀腺癌發病率高發的三個地區；③體質指數：已有研究表明，高BMI與一些癌癥有關聯，如食管腺癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤等，其也是甲狀腺癌的危險因素；④碘攝入異常；⑤輻射。甲狀腺未分化癌預后最差，而低分化癌的預后介于分化和未分化型之間，其中以髓樣癌較多見，其次為淋巴瘤、嗜酸性濾泡狀癌，較少見的有島狀癌、鱗狀上皮癌、圓柱細胞癌、肉瘤、轉移性癌等。此類甲狀腺癌相對少見，預后與手術方式密切相關。不同類型的甲狀腺癌術式亦不同。基于都靈共識的PDTC診斷標準必須符合如下診斷要點：①具備甲狀腺濾泡細胞源性惡性腫瘤的一般特征，且具備島狀、梁狀或實體狀結構；②腫瘤細胞不具有典型的甲狀腺乳頭狀癌的細胞學特征；③至少出現如下3種形態學特征之一：核扭曲、核分裂相＞3/10個高倍視野或壞死。頸部淋巴結轉移是甲狀腺癌的確診征象。螺旋CT特別是多層螺旋CT能清楚顯示甲狀腺腫塊、大小、形態、密度、邊緣、對鄰近組織器官的侵犯和頸部淋巴結轉移等情況，對甲狀腺癌的診斷及鑒別診斷具有較重要的臨床意義。另有研究認為PDTC診斷標準主要依賴于病理科醫師的主觀判斷，因此可能在做出診斷的過程中因病理醫師的經驗不同而存在差別。應用免疫組織化學、PCR等實驗手段檢測與PDTC發病相關分子標志物雖然客觀，但至今仍缺乏特異性分子標志物而僅僅停留在模糊的鑒別診斷中。文獻報道，PDTC最常見的臨床癥狀是較大的無痛性頸部腫瘤，且無壓痛，腫瘤體積較大時可出現呼吸困難和吞咽困難，侵犯神經時可出現聲音嘶啞，大多數患者甲狀腺功能正常。目前，PDTC仍以手術治療為主，并輔以其他治療方式；對于不具備手術治療條件者，可進行化療和TSH抑制治療等。治療后應定期復查，并加強隨訪力度，一旦發現復發應及時處理。
2.2該患者病例分析
2.2.1未行甲狀腺癌的早期篩查
面對甲狀腺癌的流行病學研究現狀，早期篩查及早診治，還是減少過度診斷、治療，歷來是甲狀腺專科爭論的焦點。甲狀腺癌好發于中老年女性，患者56歲，女性，為甲狀腺癌的高危人群，且未早期進行甲狀腺癌的初步篩查，導致腫瘤細胞不停的生長繁殖，進一步發生肺轉移，骨轉移等多處病灶的轉移，最終導致死亡終點事件的發生，給我們的啟示是，甲狀腺癌的初步篩查尤其重要，一旦出現甲狀腺癌癥狀，臨床高度懷疑甲狀腺癌的患者，必須首先進行癌癥的篩查，以免誤診、漏診給患者帶來不可逆的終點事件，甲狀腺癌篩查獲益的證據不多，需要更多前瞻性的研究支持。
2.2.2低分化甲狀腺癌本身病變性質差，預后不良
低分化癌的預后介于分化和未分化型之間，其中以髓樣癌較多見。低分化癌的發生可能通過三種途徑：①乳頭狀癌的部分去分化；②濾泡癌的部分去分化；③直接發生，不經過高分化癌階段。低分化癌的發病機制向我們證明了2點：第一，甲狀腺癌的早期篩查，早期診斷可以阻止或是減慢腫瘤細胞的惡化進展過程，即由高分化進展至低分化，從某方面來說低分化的結果是可以預防的；第二，腫瘤細胞由高分化進展至低分化是一個不可逆的過程，這就決定了它的惡性程度不可逆，惡性程度高。該患者發病后經病理學證實為低分化甲狀腺癌，說明本例患者所患的是癌癥中的癌癥，惡性中的惡性，病理惡性程度高導致了最終的死亡終點事件。該患者年齡超過45歲，腫瘤體積較大，有壞死，高分裂活性，合并有肺、骨及淋巴結等多處轉移，肺部轉移可發生胸腔積液，肺部感染，甚至呼吸衰竭、循環衰竭，而單單呼吸衰竭，就可以導致死亡，且患者白細胞持續低下，影響到血液系統，表明患者預后欠佳，這提示醫師重視甲狀腺癌發病后的病灶轉移情況，尤其是肺轉移患者，以此提升療效、促進病情轉歸、改善患者預后質量。2.2.3該患者甲狀腺癌的經典治療方案未得以實施甲狀腺癌治療的經典方案是：手術＋甲狀腺癌碘131治療＋甲狀腺激素抑制。而PDTC仍以手術治療為主，并輔以其他治療方式，甲狀腺全切加合理的淋巴結清掃是低分化癌的首選治療措施。手術治療指征：第一，分化型甲狀腺癌；第二，無遠端多處轉移者；該患者病理證實為低分化甲狀腺癌，且發現已出現肺、骨等遠端轉移，故無手術指征。對于不具備手術治療條件者，可進行化療和TSH抑制治療等，治療后，應定期復查，并加強隨訪力度，一旦發現復發應及時處理。另專家建議低分化癌肺轉移通常采用高劑量。該患者一經發現甲狀腺癌，即發現有遠端轉移——肺轉移、骨轉移等，失去手術機會，也未進行化療和TSH抑制治療，而放射性碘治療及外照射治療因作用尚未完全明確而未施行，給臨床醫師的治療帶來困難，加之疾病末期，患者家屬幾乎采取的是一種“放棄治療”，醫師提出的各種治療方案都被患者家屬拒絕，依從性差，故臨床僅給予肺轉移灶并發癥的對癥處理，屬于內科姑息療法，治療效果欠佳，病情逐漸惡化進展，導致死亡。綜合諸多方面因素，甲狀腺癌早期篩查的缺失，疾病本身的病變性質，患方的消極治療態度，科學治療方案的無法執行等多方面因素導致患者死亡事件的發生，提示我們要加強甲狀腺癌的篩查，早期預防腫瘤的產生，防治腫瘤的遠端轉移，提高帶瘤生存率，降低死亡事件的發生。