一例體外受精－胚胎移植長方案降調節過程中多卵泡發育病例報告
1 病例報告
患者， 35 歲，繼發不孕 4 年于 2016 年 1 月 25 日就診于本 院。患者平素月經不規律，經期 3～4 天，周期 30～45 天，量少， 無痛經，既往體健。自然周期監測示雙側卵巢內各有竇卵泡 12～13 個。男方梗阻性無精子癥，擬行卵母細胞胞漿內單精子 注射－胚胎移植( ICSI-ET) 助孕治療，方案采用黃體中期促性腺 激素釋放激素激動劑( GnＲH-a) 短效長方案降調節助孕。2016 年1 月26 日( 月經周期第20 天) 陰道B 超檢查示:子宮內膜厚 11 mm，形態 A－，左側卵巢可見小卵泡 20 個，右側卵巢內可見 小卵泡13 個。2016 年2 月6 日( 月經周期第3 天) 給予去氧孕 烯－炔雌醇( 媽富隆) 每日 1 片，連服 21 天，于服用媽富隆第 18 天開始降調節，當天( 2 月 23 日) 陰道 B 超檢查提示: 內膜厚 7 mm， B 型，雙側卵巢均可見 12 個竇卵泡。給予 GnＲH-a( 曲普 瑞林) 0. 1 mg/d，皮下注射，共 9 天。降調節 8 天后( 3 月 2 日) 陰道 B 超監測示: 內膜厚 6 mm，右側卵巢內可見 1 個直徑 21 mm、 5 個直徑 18～20 mm、 1 個直徑 15 mm 的 7 個卵泡;左側卵 巢內可見 1 個直徑 20 mm、 3 個直徑 17～ 19 mm、 1 個直徑 16 mm 及 1 個直徑 14 mm 的 6 個卵泡。當天激素水平檢測: 雌二 醇( E2) 13728. 66 pmol/L，孕酮( P) 4. 44 nmol/L，黃體生成激素 ( LH) 17. 5 U/L，考慮降調節過程中出現竇卵泡發育，調整用藥 方案，給予氯米芬 50 mg，口服每日1 次，連服2 天，聯合注射用 重組人促卵泡激素 Gonal-F( 果納芬) 150 U 肌內注射 1 次促排 卵治療。促排卵 1 天后，陰道 B 超監測示: 內膜厚 7 mm，內膜 回聲轉強，右側卵巢內可見 6 個直徑 18～ 22 mm 和 1 個直徑 17 mm 的共 7 個卵泡，左側卵巢內可見5 個直徑 18～20 mm 和 1 個直徑 17 mm 的共 6 個卵泡，當天激素水平檢測 : E2 13856. 76 pmol/L，P 6. 02 nmol/L，LH 20. 2 U/L，結合卵泡大小 及雌激素水平，考慮卵泡成熟。與患者及其家屬溝通，告知可 以考慮嘗試取卵，但有可能回收不到卵母細胞的風險。患者于 3 月 4 日 21 時 40 分注射絨促性素( HCG) 2000 U 及注射用重 組人絨促性素( 艾澤) 250 μg，36 小時后取卵，共獲卵 8 枚，其 中成熟卵母細胞( MII 期) 8 枚，行卵細胞質內單精子注射( ICSI) 后胞質內出現兩個原核( 2PN) 的合子 8 枚，第 3 天有 6 枚 可利用的 2～3 級胚胎，因為本周期內膜與胚胎不同步，故冷凍 胚胎。
2016 年4 月患者擬行解凍胚胎移植手術，于月經第3 天開 始服用戊酸雌二醇( 補佳樂) 每次 2 mg，口服每日 3 次，服用補 佳樂第 10 天陰道 B 超檢查示: 內膜厚 6 mm， A 型，內膜較薄。 另口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片( 芬嗎通) 中雌二醇片每 日 2 mg，內膜厚度 10 mm 時注射 HCG 6000 U 模擬內源性 LH 峰，同時給予黃體酮軟膠囊( 安琪坦) ，每次 200 mg，每日 3 次，陰道給藥，使內膜轉化為分泌期， 3 天后解凍胚胎并移植 3 枚 胚胎，繼續給予黃體酮軟膠囊。胚胎移植后 14 天血 β-HCG 水平為 1308 U/L，移植后 36 天 B 超檢查提示: 宮內單胎妊 娠，可見心管搏動。目前患者已妊娠 16 周，胎兒發育符合孕 周。
2 討 論
GnＲH-a 是將促性腺激素釋放激素第 6 位和第 10 位氨基 酸進行置換或去除而得到的一種9 肽或10 肽化合物，與GnＲH 受體的親和力及生物效應明顯增加。GnＲH-a 在作用的早期與 垂體受體競爭結合，出現短暫的興奮作用，它的短期效應與 GnＲH 非常相似，可誘導垂體釋放大量的 LH 和 FSH 以及 GnＲH 受體的增加( 上調) ，隨后 GnＲH-a 的持續作用，導致大部分 的受體被占據并內移至細胞內，使垂體細胞表面的 GnＲH 受體 明顯丟失且得不到補充而缺乏 GnＲH 受體，因而垂體不能對內 源性或外源性的 GnＲH 進一步發生反應，這樣就使得血液循環 中 FSH、LH 水平一過性升高5～7 天后開始下降，約 14 天內降 低至基礎值以下，呈藥物去垂體狀態，抑制垂體促性腺激素的 合成和分泌，低水平的 FSH 和 LH 會導致卵泡發育的停滯并導 致性激素水平下降達到去勢水平，這是臨床使用 GnＲH 激動劑 的依據［1］。然而，本例患者在媽富隆周期第 18 天，監測雙側卵 巢均可見12 個竇卵泡( 大小約3～6 mm) ，單純使用 GnＲH-a 降 調節藥物 8 天后，而未使用促排卵藥物之前已出現多個卵泡發 育，陰道超聲監測:兩側卵巢共有 13 個卵泡發育，卵泡較大，多數 直徑在 17～ 20 mm，同時當天激素水平示: E2 13728. 66 pmol/L， P 4. 44 nmol/L，LH 17. 5 U/L。考慮可能是黃體中期使用 GnＲH-a 初期的“火焰效應( flare up) ”導致黃體期多卵泡發育，由 于本例患者卵泡發育快，當 GnＲH-a 產生垂體抑制作用時卵泡 已經發育到足夠大小，依賴低水平的 FSH 也可以繼續發育成 熟，由于平均每成熟卵泡分泌 E2 水平為 732 ～ 1098 pmol/L ( 200～300 pg/ml) ，結合卵泡大小及 E2 水平，考慮使用較低劑 量果納芬( 每日 150 U) 促排卵1 天，同時患者血 LH 值較高，故 給予氯米芬以抑制 LH 峰［2， 3 ］ 。
因此，本例患者主要使用 GnＲH-a 降調節過程中因初期的 “火焰效應”導致黃體期多卵泡發育，因患者就診后發現合并 多囊卵巢綜合征( 自然周期監測示雙側卵巢內各有竇卵泡12～ 13 個，平素月經不規律，周期 30～45 天，量少) ，考慮可能與卵 泡發育所需促卵泡生成素水平的閾值較低有關，而 GnＲH-a 起 始的“火焰效應”作用提高血清FSH 水平并延長FSH 閾值窗時 間，有利于獲得多卵泡發育和成熟。