1 病歷摘要
患者， 38 歲，因雙側輸卵管復通術后未避孕未孕 1 年于 2016 年 6 月 12 日至海南省婦幼保健院生殖中 心首診。患者 2000 年與丈夫結婚，性生活正常，同年 早孕人工流產 1 次，2002 年足月順產 1 男嬰( 體健) ， 產后予雙側輸卵管結扎術，2015 年 11 月行經腹雙側 輸卵管復通術，2016 年 2 月未避孕未孕至今。患者既 往無重要臟器疾病史，無家族遺傳病史及過敏史，平 素月經規律，周期 30～32 天，經期 5～7 天，無痤瘡及 多毛表現。月經第 3 天( M3) 查基礎性激素: 促卵泡 生成素( FSH) 7. 75 U/L，促黃體生成素( LH) 4. 74 U/L， 雌二醇( E2) 227. 5 pmol/L，孕酮( P) 2. 35 nmol/L，催 乳激素( PＲL) 0. 508 nmol/L，睪酮( T) 1. 59 nmol/L，同 期 B 超檢查提示雙側卵巢竇卵泡各有7～9 個，抗苗勒 管激素 ( AMH) 7. 64 ng/ml，體質量指數 ( BMI) 21. 2 kg/m2。男方 2016 年 7 月于我院查精液提示:密 度 123. 7×106 /ml，前向運動精子率( PＲ) 44%，正常形 態精子率 5%。2016 年 8 月患者于我院行輸卵管造影 提示左側輸卵管不全梗阻，右側輸卵管完全梗阻。門 診診斷為: ①繼發不孕; ②右側輸卵管完全梗阻 ; ③左側輸卵管不全梗阻。遂擬因“管性因素”行長方 案體外受精－胚胎移植( IVF-ET) 助孕。夫妻雙方完善 IVF 術前檢查后未見明顯禁忌，遂于患者月經第 21 天 給予短效曲普瑞林( 達必佳) 0. 05 mg/d，皮下注射 14 天患者返院復診訴月經延期未至且腹脹明顯，經陰道超聲檢查提示雙側卵巢增大，右卵巢大小 74 mm× 55 mm，其內可見直徑 15～31 mm 無回聲共計 10 個， 左側卵巢大小75 mm × 58 mm，其內可見直徑 23 ～ 32 mm 無回聲共計7 個，子宮內膜厚13 mm， C 型。患 者查血人絨毛膜促性腺激素( HCG) ＜ 5 U/L，FSH 0. 63 U/L，LH 4. 54 U/L，E2 55050 pmol/L，P 12. 8 nmol/L。現要求討論患者的下一步處理方案。
2 討 論
馬寧( 主治醫師) :本例患者 38 歲，因雙側輸卵管 復通術后未避孕未孕 1 年首診，平素月經規律，無痤 瘡及多毛表現， G2P1，2012 年產后予雙側輸卵管結扎 術，2015 年予復通術，2016 年 8 月輸卵管造影提示左 側輸卵管不全梗阻，右側輸卵管完全梗阻。男方 2016 年 7 月我院查精液提示大致正常。患者門診診斷為: ①繼發不孕; ②右側輸卵管完全梗阻; ③左側輸卵管 不全梗阻。遂擬因“管性因素”行 IVF-ET 治療，經生 殖能力評估考慮該患者屬于卵巢高反應人群，促排卵 方案可選擇長方案或者拮抗劑方案，由于短效長方案 為我中心的主打方案，已熟練掌握、運用靈活，臨床妊 娠率較高，卵巢過度刺激綜合征( OHSS) 風險規避良 好，因此本患者的促排卵方案最終制定為長方案。遂 于患者月經第 21 天開始， B 超檢查未發現異常后予達 必佳 0. 05 mg/d，皮下注射 14 天患者返院復診訴月經 延期未至且腹脹明顯，經陰道超聲檢查后提示雙側卵巢體積增大，右側卵巢大小 74 mm×55 mm，其內可見 直徑 15 ～ 31 mm 卵泡共計 10 個，左側卵巢大小 75 mm×58 mm，其內可見直徑 23～32 mm 卵泡共計 7 個，子宮內膜厚 13 mm，C 型，即刻查患者血 FSH 0.63 U/L，LH 4.54 U/L， E2 55050 pmol/L， P 12.8 nmol/L。 考慮患者可能為多卵泡發育并存在卵巢過度刺激風 險，同時亦不排除多發性卵巢囊腫形成。若為多卵泡 發育， E2 水平已達 55050 pmol/L，應盡早扳機隔日取 卵，術后嚴防 OHSS 的發生; 若為多發性卵巢囊腫形 成，則可考慮行超聲引導下經陰道卵巢囊腫穿刺術， 術后穿刺液送病理檢查，同時仍需注意預防感染及 OHSS 的發生。 周知( 副主任醫師) : 眾所周知，自 1984 年 Porter 等首次在控制性超排卵( COH) 中使用 GnＲH-a 抑制 過早的內源性 LH 峰獲得成功后，GnＲH-a 便逐漸應用 于垂體降調節。達必佳為短效劑型 GnＲH-a，皮下注 射后有效性可持續24 小時，用藥初短暫的“一過性升 高” ( “flare up” ) 效應可使血液中的促性腺激素( Gn) 濃度升高，但當持續皮下注射達必佳后，多數 GnＲH 受體被占據，進而抑制Gn 的釋放，通常7～8 天后即可 達到垂體降調節作用。鑒于 GnＲH-a 能有效降低內源 性 LH 水平，使卵泡生長發育同步化，防止卵泡過早黃 素化，控制排卵時間，增加獲卵數和優質胚胎數，因此 GnＲH-a 聯合 Gn 的應用是 IVF-ET 中最常用的 COH 方案。但我們也發現，在應用 GnＲH-a 的 IVF 周期中 也會出現功能性卵巢囊腫的發生，有報道顯示該發生 率約為 9. 5%，雖然其具體機制尚不清楚，但初步推測 是由于 GnＲH-a 的 flare up 效應及去垂體作用不足引 起的。且 2011 年有文獻報道，單獨應用低劑量短效 GnＲH-a 時，雖然在給予 GnＲH-a 24 小時后可出現內 源性 Gn 峰，但由于其持續時間短，認為只能在個別患 者中出現單卵泡發育而不能誘導多卵泡發育，因此該 患者雙卵巢上的多發無回聲不排除為多發性卵巢囊 腫。另外，即便患者的多發無回聲為卵泡，但目前 E2 水平已高達 55050 pmol/L，且卵泡直徑遠大于常態下 的成熟卵泡標準，因此不排除卵子質量已受到一定影 響，是否存在卵子老化的可能。若在該種情況下取 卵，必然需要予絨促性素( HCG) 扳機，對于患者而言， 很可能由于未獲卵或卵子質量差而得不到可利用胚 胎，同時又要承擔一筆高額手術費用及由于使用了 HCG 而進一步增加 OHSS 高風險，因此不建議采用取 卵方案，可考慮立即停用達必佳，行超聲引導下的卵 巢囊腫穿刺術終止周期，術后仍需采取相應措施預防 OHSS。 盧偉英( 主任醫師) : 臨床上，僅給予 GnＲH-a 便引起卵巢過度刺激是比較罕見的案例，雖然 GnＲH-a 垂體降調節過程中引發多卵泡發育的機制尚不是很 明確，但也有學者提出以下推論: ①GnＲH-a 的 flare up 效應提高了卵泡的同步性并刺激了卵泡的生長; ②竇 卵泡對循環中的 Gn 具有高度敏感性，并已進入了竇 卵泡發育的閾值窗; ③卵巢上的 GnＲH-a 受體表達存 在個體差異，GnＲH-a 通過與其受體結合對卵巢發揮 了直接作用; ④GnＲH-a 通過旁分泌途徑刺激某些生 長因子的表達，進而在卵泡生長發育過程中起調控作 用。截止目前，已有多篇文獻報道了近十余例僅單獨 應用 GnＲH-a 便引起卵巢多卵泡發育甚至卵巢過度刺 激的案例，其中也不乏獲優質胚胎后移植且內膜厚度 滿意的情況，但最終獲得妊娠且活產分娩的僅有 4 例，這提示 GnＲH-a 非理想降調節下引起的血漿異常 雌激素升高，很可能會對卵子質量及胚胎種植等方面 產生一定的不利影響。但在 2012 年湖南中信湘雅生 殖與遺傳專科醫院的盧光琇教授曾報道了我國的首 例亦是唯一一例的此類病例，患者 31 歲，原發不孕 4 年，擬長方案 IVF，遂于月經第 21 天予達必佳 0. 1 mg 皮下注射，連續注射14天后患者返院查 FSH 4. 58 U/L， LH 29. 23 U/L， E2 98. 3 pmol/L，陰道超聲提示雙卵巢 共計有 5 個直徑大于 10 mm 的卵泡，后繼續予達必佳 處理6 天，患者E2 升高到4660 pmol/L，此時陰道超聲 提示雙卵巢共計有5 個直徑大于 20 mm 的卵泡，遂當 天予 10000 U HCG 扳機，最終獲卵 5 枚，正常受精 3 枚，鮮胚移植 2 枚( 8C/I，8C/I) ，移植 14 天后查 βHCG 613. 9 U/L，移植 4 月后超聲提示宮內妊娠雙胎。 鑒于此，對于我中心的該病例，患者已為 38 歲高齡女 性，沒有什么比卵子更為珍貴的，我們應該為患者爭 取每一次寶貴的取卵機會，但在取卵前我們也應當充 分告知患者在獲卵率、卵子質量、胚胎質量、妊娠率及 OHSS 等方面可能存在的風險，在患者充分知情同意 的情況下再進行后續處理。因考慮該患者雙側卵巢直 徑15～32 mm 的無回聲多達 17 個且 E2 55050 pmol/L， 故 HCG 的扳機劑量不易過高，艾澤( 重組人絨促性素 注射液) 250 μg 完全足夠，可在扳機后 36 小時取卵， 為預防 OHSS 的發生，應行全胚冷凍，嚴格叮囑患者高 蛋白飲食，量腹圍，稱體質量，記 24 小時出入量，術后 可予思則凱( 注射用醋酸西曲瑞克) 、低分子肝素、潑 尼松及溴隱亭等處理，并要密切監測各項血生化指標 及超聲影像學的變化。 楊冬梓( 主任醫師) : 對于卵泡的發育模式，傳統 觀念認為卵泡生長僅在卵泡期，然而近年來的發現不 斷打破這一傳統觀念，最早的一項研究為 Baerwald 等 應用陰道超聲對50 例有正常排卵周期的年輕女性進行連續的卵泡監測及血清激素測定( 包括 E2、 P、LH、 FSH) ，結果表明，在這些女性的一個排卵周期 ( interovulatory interval，IOI) 中至少會出現 2 個卵泡發 育波。根據波形的不同，將其定義為大卵泡波( major waves) 和小卵泡波( minor waves) ，前者表現為波群中 有一個卵泡直徑＞10 mm，且其直徑較其他卵泡至少大 2 mm;后者表現為波群中所有卵泡直徑＜10 mm，且各 個卵泡間直徑差異不明顯。通過繪制圖表發現，其中 有 34 例女性的排卵周期中出現了 2 個卵泡發育波， 表現為小波－大波( 29/34) 、大波－大波( 5/34) ，而另 外 16 例女性的排卵周期中了出現 3 個卵泡發育波， 分別表現為小波－小波－大波( 10/16) 、小波－大波－大 波( 3/16) 、大波－大波－大波( 3/16) 。盡管波形不同， 但每個排卵周期中最后一個波群必定是大波，且發生 排卵，排卵后隨著黃體功能的萎縮，由黃體細胞合成 的雌激素及抑制素 A 水平下降，通過對性腺軸的負反 饋作用引起血漿中 FSH 的短暫升高，進而阻止了下一 輪竇卵泡的閉鎖。有學者認為這些未發生閉鎖的卵 泡恰恰是卵泡發育的早期，是具備發育潛能的卵泡， 于黃體期取出這些卵泡進行體外培養后是可以成熟 并成功受精的。另 Bentov 等通過應用 GnＲH 拮抗劑 誘導一批卵泡閉鎖后，又出現了第二批卵泡的生長， 并成功的在月經周期的第 30 天獲取了成熟卵子并進 行了新鮮胚胎的移植。此外，近年來由匡延平教授推 廣的黃體期促排卵方案也是基于新的卵泡發育模式 理論。本例患者在黃體期給予短效達必佳皮下注射 14 天后所引發的多卵泡發育即很有可能與排卵后出 現的卵泡發育波有關，且這波卵泡對 GnＲH-a 的 flare up 效應產生了有效應答并最終發育成熟。雖然患者 雙側卵巢內直徑＞15 mm 的卵泡達 17 個，直徑≥20 mm 的卵泡已有 16 個，主體卵泡直徑范圍在 23 ～ 32 mm，已顯著超出常規扳機日卵泡直徑標準，且 E2 已 升高至 55050 pmol/L，的確不排除卵子老化的情況， 但亦有研究表明，大卵泡直徑比小卵泡直徑有更高的 胚胎利用率，推斷可能是由于卵泡發育時間長，卵泡 直徑大，最終使卵母細胞達到核質成熟同步化而提高 了胚胎質量。目前被文獻報道的單一應用 GnＲH-a 誘 發卵泡發育的案例已達到十余例，處理方式也不盡相 同，有的是通過停用達必佳而取消周期，有的則是采 用 HCG 扳機后取卵。由于總體案例較少，到目前為 止還沒有一個統一的治療方案，但鑒于已有 4 例取卵 獲胚移植后成功妊娠并活產分娩的案例，且結合患者的年齡和目前的輔助檢查情況，綜合考慮后還是建議 給予 HCG 扳機 35～36 小時后取卵。同樣需要反復強 調的是術后嚴防 OHSS 發生。
3 后 記
經與患者及家屬充分溝通知情同意后，予艾澤 250 μg 促卵泡最終成熟， 36 小時后行經陰道超聲引導 下單腔針取卵，獲卵 16 枚，行常規夫精 IVF 后，2PN 13 枚，3PN 3 枚，最終獲 D3 胚胎: 8C/I 5 枚，7C/I 1 枚，D6 囊胚 1 枚( 6－4BB) ，行全胚冷凍。術后為預防 OHSS 發生，囑患者高蛋白飲食，記 24 小時出入量，測 腹圍，稱體質量，并于取卵次日予皮下注射速碧林( 低 分子肝素鈣注射液) 4100 U/d 及思則凱0. 25 μg/d，同 時陰道放置溴隱亭2. 5 mg/d，術后 5 天患者返院訴腹 脹較前明顯緩解，大小便如常，查血常規: WBC 12. 8× 109 /L，ＲBC 3. 86×1012 /L，Hb 119 g/L，PLT 261×109 / L，HCT 0. 366; 電 解 質: 鉀 4. 54 mmol/L，鈉 141 mmol/L，氯 99. 9 mmol/L，鈣2. 6 mmol/L; 肝腎功 能:氨酸">丙氨酸氨基轉移酶( ALT) 19 U/L，天門冬酸氨基 轉移酶( AST) 27 U/L，白蛋白( ALB) 44. 6 g/L，血肌酐 ( CＲEA) 88 μmol/L;凝血功能: D-二聚體305 mg/L，纖 維蛋白原( FIB) 4. 65 g/L。術后 10 天隨訪患者情況 無特殊。 在該病例的診療中，我們也總結了以下經驗教 訓: ①對于卵巢高反應的人群，若選擇短效長方案促 排卵，應囑患者在給予 GnＲH-a 后的 10～12 天先行返 院了解降調節情況; ②雖然患者一向月經規律，周期 30 天左右，但仍有月經延期的可能，臨床上僅憑經驗 和規律選擇打降調節的時機可能并不合適，建議降調 節前應先了解激素水平。
總之，臨床上單獨給予 GnＲH-a 治療后便引起卵 巢過度刺激的案例極為罕見，其在垂體降調節過程中 引發卵巢多卵泡發育的機制尚不是很清楚。自 1998 年以來報道的文獻中，針對此類病例的治療方案，部 分為終止周期，部分為計劃取卵，雖然可能獲卵數不 多，但仍能夠正常受精、卵裂，獲得優質胚胎，甚至胚 胎種植活產分娩。因此我們認為，當血清中雌激素濃 度較高達到或超過相應成熟卵泡的水平時，為患者爭 取寶貴的取卵機會是可行的。此外，當患者需要啟動新 一治療周期時，由于GnＲH 拮抗劑不存在flare up 效應， 因此更推薦采用拮抗劑方案促排卵。當然，該病例的成 功獲得高質量胚胎也為我們提供了一個新的思路。
參考文獻略。