病史
一般資料：男，37歲，中學畢業，已婚，河北人。主訴：乏力、納差、尿黃伴咳嗽1周。現病史：1周前無明顯誘因自覺乏力、食欲不振、伴惡心未吐，同時發現尿黃如濃茶，自服胃藥、消炎藥，效果不佳，后在當地醫院檢查肝功 ALT 1751U/L，TBIL 182.4μmol/L，HBVM：HBsAg(+)，HBeAg (+)，HBcAg (+)為進一步治療，于2006年12月22日收住我院。
病史：既往體健、無煙酒嗜好，無其他疾病。家族史：患者母親因肝癌30年前去世，哥哥因肝硬化去世。弟弟HBsAg(+)。
檢查結果：
體格檢查：精神可、營養正常、皮膚鞏膜重度黃染、肝病面容。肝掌（-）蜘蛛痣（-），右肺底可聞及濕羅音， 腹平軟，肝臟未及，脾臟肋下及邊，Murphy’s（-），肝區叩痛（-），腹水征（±），雙下肢無浮腫，NS（-）。
實驗室檢查：入院后主要化驗結果:ALT 1606.0U/L（正常參考范圍：5-40 U/L），AST 1376U/L（正常參考范圍：8-40 U/L），TBiL 181.3μmol/L（正常參考范圍：μmol/L），ALB 34.8 g/L（正常參考范圍：36-55 g/L），PTA 49.283%，HBsAg(+)，HBeAg (+)，HBeAb(+)，HBcAg (+)。HBV DNA 1.17 E+7copies/ml；AFP：536.88ng/ml；HAV（-）、HCV（-）、HEV（-）。
輔助檢查：超聲：脾厚43mm，肋下11mm，sv：8mm。彌漫性肝病表現、脾大、膽囊炎及腹水少量。
入院診斷：慢性重度乙型病毒性肝炎；急性黃疸型待排 ；肺部感染。
治療思路
診療經過：入院后給予保肝、退黃、抗炎（肺部感染）治療，主要用藥有復方甘草酸苷（美能）、多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）利肝康、苦黃等。患者食欲好轉，但膽紅素水平一度升高到385.4μmol/L，臨時應用甲基強的松龍40mg/d，共3天，同時給予白蛋白和血漿，之后肝功能逐步好轉。結合體檢及肝病家族史診斷考慮慢性乙型肝炎急性發作，于入院后第五天給予拉米夫定抗病毒治療。癥狀及實驗室指標逐步恢復正常。住院54天于2007-2-14出院。
出院時肝功：ALT 25.6U/L，AST 30.9U/L，TBiL 42.3 μmol/L，AFP 199.79ng/ml，PTA 87.008%，HBV DNA 3.36 E+3copies/ml。
患者由于自費一直選用拉米夫定抗病毒治療，抗病毒5W HBVDNA 3.34E+3copies/ml，8W后小于檢測下限（<500 copies/ml）。屬于早期病毒學應答。隨后堅持門診隨訪，肝功能穩定正常，HBV DNA持續小于檢測下限，彩超檢查未見異常。但E抗原持續陽性，HBsAg滴度持續高水平，AFP正常。于2012-7-23抗病毒治療290周，第一次出現病毒突破，達到1.11 E+5 IU/ml。肝功正常。無自覺癥狀。
依據指南抗病毒治療開始聯合阿德福韋酯。（患者因自費拒絕HBV DNA耐藥位點檢測）之后病毒載量逐步下降，但未到檢測下限。聯合治療24周后拉米夫定改為恩替卡韋，病毒載量水平繼續緩慢下降，于2014-4-2（聯合用藥抗病毒88周）降至1.17E+2 IU/ml，仍未低于檢測下限（100IU/ml）。肝功正常。2014-8-11再次回升至HBV DNA 3.3E+2 IU/ml，建議換用替諾福韋，因患者顧慮費用問題，直到2014-10-10開始應用替諾福韋300mg/d。2015-1-12（TDF抗病毒13周）檢測HBV DNA <100IU/ml，肝功正常。隨訪至今。
預后：至今TDF單藥治療129周，HBV DNA持續低于檢測下限，未發生腎功能的損害。肝功能、血常規持續正常范圍內，肝臟超聲出現脂肪肝，未見肝硬化表現及肝臟占位。無肌肉骨關節的疼痛。HBeAg滴度緩慢下降，但未出現血清學轉換。
最新結果：2017-3-31：ALT 38.2U/L，AST 27.9U/L，TBiL 10.9 μmol/L，ALB 46.4g/L，eGFR 108.15ml/min/L，CR 66.8 μmol/L，BUN 5.23mmol/L，HBV DNA <100IU/ml；WBC6.63E+9/L，RBC 5.02E+12/L，Hb 160g/L，PLT 149E+9/L，AFP 0.829ng/ml。
病例分析
（一）患者以及疾病特征
年輕男性患者、有肝病家族史，以慢性肝炎急性發作起病。
（二）診斷過程的合理性
根據病史、體征、實驗室檢查等指標，診斷符合我國2010年慢乙肝診斷標準[1]，確診為慢性乙肝。
（三）治療方案的科學性
起病急、肝功損傷重、但肝臟再生能力強、及時給予保肝、退黃、支持、對癥，及時應用激素減輕炎癥反應，避免重癥化，同時及時加用抗病毒藥物，使病毒載量迅速下降，最終肝功得以恢復。隨訪期間根據HBV DNA載量的變化，及時調整抗病毒方案，控制疾病無進展。
患者度過急性發作期以后，一直堅持抗病毒治療，最初6年能夠保持穩定，HBV DNA保持在檢測下限以下。當單用拉米夫定發生病毒學突破時，按照當時2012年各種指南推薦聯合阿德福韋酯。另一方面按照優化治療的原則，應在24周時病毒載量應達到檢測下限。但患者并未出現滿意的治療應答，當時替諾福韋尚未廣泛應用，故治療方案調整為抗病毒作用更強的恩替卡韋與阿德福韋酯聯合，仍具有一定療效，其病毒載量緩慢下降，未達理性目標，最終選用TDF抗病毒，用藥5周后HBV DNA小于檢測下限。
病例討論
患者起始應用LAM抗病毒治療，治療第6年出現病毒學突破，分析發生LAM耐藥，遺憾的是未做HBV DNA序列測定。在改用聯合抗病毒后近2年時間HBV DNA隨緩慢下降，但未達到檢測下限，由于患者8年內已經先后使用了3種抗病毒藥物。其中LAM發生病毒耐藥是比較常見的，即使強效抗病毒藥物恩替卡韋5年耐藥率仍然有1.2%[2]，分析患者存在多重耐藥[3]的情況。如何進一步挽救治療是該患者當時的問題。
TDF具有較低的病毒耐藥變異率[4]，其強效低耐藥是其較為突出的特點，已經被列為更新后各大指南優先推薦的抗病毒藥物。該患者治療13周即出現了病毒學應答，同時伴有表面抗原滴度下降。表明TDF在體內能快速有效地發揮其抗病毒作用。2017年2月的APASL的大會上候金林教授公布我國TDF應用的數據，治療慢乙肝患者240周未發現病毒耐藥病例，同時也表明TDF是挽救不能獲得理想病毒學應答患者的一個有效選擇。本例患者的經歷與上述數據吻合，同時經近11年的抗病毒治療患者無肝病進展。
治療或用藥方面的經驗、心得體會
TDF是強效低耐藥的抗病毒藥物，可以遵循指南對于初始抗病毒患者首選；對于慢乙肝的患者，無論是采用單藥還是聯合抗病毒方案，治療24周時仍未將HBV DNA水平降至檢測下限的，建議盡早換用TDF單藥治療；HBsAg定量對抗病毒效果也有判斷意義；積極抗病毒治療有效抑制肝臟疾病的進展。
參考文獻
1.Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Disease,Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Chin J Hepatol,2011,19(1):13-24.(in Chinese)
中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011,19(1):13-24.
2.2015年中國：慢性乙型肝炎防治指南.
3.楊丹紅，趙年豐，潘紅英等. 替諾福韋酯挽救治療核苷（酸）類藥物多重耐藥慢性乙型肝炎患者的療效觀察 [J]．中華肝臟病雜志，2015,23(1):75-76.
4. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1．Three year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. [J]Gastroenterology. 2011,140(1):132-143．