曲霉菌膿胸是一種很少見的疾病，常見致病菌是煙曲霉菌，一般既往有胸外科手術或結核病較易患該疾病，它主要會導致支氣管胸膜瘺。通常的治療有藥物聯合手術，針對煙曲霉膿胸的治療目前指南未推薦統一的標準。下面介紹1例右側慢性煙曲霉菌膿胸患者治療情況，藥師從藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）方面協助醫師制定抗煙曲霉菌治療方案，并且監測血藥濃度，觀察并上報藥品不良反應，為臨床提供有效的藥學服務。
1.病史摘要
患者，男性，73歲，體重54kg，因“右肺癌術后12年，咳嗽、胸悶5年，發熱1d”入院，患者于2002年因咳嗽、咳痰就診于當地醫院，診斷為右上肺癌，行右上肺癌全切術，術后病理提示肺腺癌，術后規律化療5次。2009年患者再次出現咳嗽、咳痰，胸部CT提示：右下肺陰影，考慮肺癌復發，PET-CT提示右下肺高密度影。予右下肺全切術，術后未化療。術后患者反復出現咳嗽、咳痰、胸悶不適、間斷發熱，無咯血、呼吸困難，診斷支氣管殘端瘺，右側膿胸，予抗感染、胸腔穿刺引流、胸腔沖洗，支氣管殘端封堵術，好轉出院。出院后上述癥狀反復出現，返院治療。2013年11月右中間支氣管醫用膠阻塞，纖支鏡清除后氣泡溢出，考慮支氣管殘端瘺，予重新封堵，由于右側胸腔積液，予抗感染、右側胸腔置管術，術后持續引流至今。2014年4月3日、5日、18日3次胸水培養出煙曲霉菌，4月18日開始予伏立康唑200mgbidivggt×7d，序貫予伏立康唑200mgbidpo×7d，輔以止咳、祛痰，經治療，胸腔引流液減少、顏色變淺，稠度變稀。1d前患者出現低熱，最高體溫達38℃，咳嗽、咳少量黃白色黏痰，為進一步診治于2014年5月15日收入南方醫科大學南方醫院呼吸內科。體格檢查：T36.5℃，P85次?min－1，R18次?min－1，BP117/68mmHg（1mmHg＝133.2Pa）。神清，右側胸壁可見一約20cm斜行陳舊性手術切口，右肺胸腔引流管固定通暢，可見約黃色膿性胸水流出，胸壁置管部位可見白色膿苔，局部滲液，右肺未聞及呼吸音，左肺呼吸音減弱，未聞及明顯干濕性啰音。輔助檢查：血常規：WBC6.00×109?L－1、N3.59×109?L－1、N%59.9%、CRP103.46mg?L－1、PCT0.077ng?mL－1。肝功能：谷丙轉氨酶27.7Ｕ?L－1、白蛋白31g?L－1；腎功能：CREA87μmol?L－1、BUN4.7mmol?L－1。GM試驗陰性。胸水檢查為黃色膿性胸水，未找病原菌。肺CT影像診斷：①右肺癌行全切除術后改變，右側液氣胸，左肺輕度肺氣腫；②縱膈內多發腫大淋巴結；③主動脈及左側冠狀動脈硬化。既往史：2014年5月7日因“白內障”分別在局麻下行“右眼Phaco＋IOL植入術”和“左眼Phaco＋IOL植入術”，術程順利，否認其他疾病史，無藥物及食物過敏史。診斷：右肺腺癌切除術后、慢性膿胸合并煙曲霉感染、右側支氣管胸膜瘺封堵術后、白內障術后。
入院后考慮患者處于急性炎癥反應期，手術或支氣管鏡下封堵成功率低，給予伏立康唑片200mgpoq12h（為快速達到穩態血藥濃度，首劑加倍400mgpoq12h，然后200mgpoq12h），聯合頭孢哌酮/他唑巴坦2.25givgttq12h抗感染、尿激酶凍干粉20wu＋NS20mL胸腔注射qd抑制胸腔粘連、5%碳酸氫鈉注射液100mL＋NS400mLqd胸腔沖洗，抑制曲霉和胸腺五肽注射液10mgIMqd提高免疫等治療。第2日考慮之前在當地醫院抗感染治療效果不佳，可能與胸膜腔內存在包裹藥物無法完全殺滅大量煙曲霉菌，停用尿激酶和碳酸氫鈉局部胸腔應用，改為兩性霉素B25mg＋注射用水500mL胸腔沖洗qd局部抗真菌治療方案。第8日患者出現體位變換性頭暈，偶有視幻覺，右側胸腔引流管引流出黃色膿性胸水流出，較前略清，查伏立康唑血藥濃度6.675μg?mL－1，胸腔鏡取出組織內見大量曲霉菌菌絲，調整伏立康唑劑量為150mgpoq12h。第12日患者一般情況良好，無發熱、咳嗽、咳痰，無頭暈、幻覺，右側胸腔引流管引流液較前清和淡，復查血常規：WBC5.39×109?L－1、N5.91×109?L－1、N%62.01%、CRP34.46mg?L－1、PCT0.044ng?mL－1，肝腎功能未見異常，病情控制穩定，轉當地醫院治療。轉院后，患者無發熱、咳嗽、咳痰，無頭暈、視幻覺等癥狀，引流液較前清，復測伏立康唑血藥濃度降至4.721μg?mL－1。
2.分析與討論
2.1 口服伏立康唑治療分析
根據2008年IDSA侵襲性曲霉菌病和肺外曲霉菌病治療指南，推薦首選伏立康唑。不耐受或無法獲得首選抗真菌藥時選用以下方案中的一種：兩性霉素B脂質體；棘白菌素類，如卡泊芬凈和米卡芬凈100mgbid；其他唑類，如泊沙康唑、伊曲康唑等。
兩性霉素B和兩性霉素B脂質體為濃度依賴性抗菌藥物，而伏立康唑為時間依賴性抗生素后效應長的抗菌藥物。該患者治療過程未見煙曲霉藥物敏感性試驗結果，根據流行病學調查顯示抗真菌藥對煙曲霉敏感的MIC范圍為：伏立康唑＜2mg?L－1，兩性霉素B＜1mg?L－1。伏立康唑PK/PD參數AUC/MIC目標值在25以上，兩性霉素B和兩性霉素B脂質體PK/PD參數AUC0～24/MIC目標值分別為2～10和10～20。判定藥物在胸腔內治療是否有效通過測定伏立康唑胸腔液中穩態濃度，兩性霉素B和兩性霉素B脂質體胸腔液中AUC0～24與血漿中相對應參數進行比較即可。在無法準確獲取AUC及MIC的前提下，可以選擇谷濃度來進行初步評估。Stern等報道了1例82歲老年患者通過胸腔鏡取胸水培養出煙曲霉菌，診斷為煙曲霉膿胸，胸腔置管引流聯合伏立康唑治療并獲得成功。該案例顯示全身給予單藥伏立康唑對于煙曲霉膿胸患者其胸腔液中的濃度是達標的，是治療成功的原因。同時，Matsuda等的案例也證實伏立康唑在胸腔中的藥物濃度也能達到足夠的量。根據指南，結合PK/PD參數和臨床案例報道，臨床藥師考慮伏立康唑較合適的治療方案。
但是，該患者用伏立康唑常規劑量治療約4周出現發熱，考慮發熱與煙曲霉膿胸所致，說明伏立康唑的療效欠佳。伏立康唑的治療療效不好原因可能有：該患者的煙曲霉對伏立康唑的MIC值比較高；伏立康唑在膿胸中的濃度低；長期置管形成生物被膜。我們雖然暫時無法獲得該患者煙曲霉MIC和胸水中伏立康唑的濃度，但是我們可以找到解決問題的辦法，那就是換藥或聯合用藥。
2.2 聯合兩性霉素B局部胸腔灌洗治療分析
患者之前在當地醫院使用伏立康唑抗真菌治療約4周，病情未見好轉。兩性霉素B具有親水多羥基和親酯多烯基，其注射液溶解呈膠態分散體系，局部胸腔沖洗能局部吸收且不易進入血液循環產生全身不良反應，從理化性質上分析其適用于胸腔沖洗，但臨床治療中其療效需要進一步探討。Moriyama等報道了1例52歲接受造血干細胞移植白血病患者，術后使用大劑量激素和達利珠單抗出現肺結合菌膿胸，靜脈注射兩性霉素B21d開始測定24h血清和胸水中藥物濃度，AUC血清為802μg?h?mL－1，AUC胸水為75μg?h?mL－1，兩性霉素在胸腔液中的AUC僅為血漿AUC的9.4%，該患者于住院27d去世。通過這個失敗的案例作者反思可以聯合胸腔內灌注兩性霉素B的方式增加胸腔內的藥物濃度。
Kyung等報道1例52歲男性患者，既往肺結核病史經抗結核治療治愈，由于右側胸痛，反復咳嗽、咳黃色血絲痰，伴氣促入院，經胸腔鏡取胸腔組織病理診斷肺曲霉菌。經過靜脈注射兩性霉素B聯合胸腔灌注兩性霉素B治療好轉，但是1個月后再次出現發熱等病情加重的表現，將兩性霉素B改為伏立康唑，且聯合兩性霉素胸腔灌洗和手術等治療，患者治愈出院。徐健等使用伏立康唑聯合兩性霉素B胸腔灌注是治療曲霉菌膿胸合并支氣管胸膜瘺的成功經驗。綜合以上文獻兩性霉素B局部胸腔灌洗是可以嘗試的方案。但是，文獻介紹伏立康唑聯合米卡芬凈或卡泊芬凈治療煙曲霉膿胸成功案例也有存在。考慮該方案治療費用較伏立康唑聯合胸腔兩性霉素B沖洗高很多，優先選擇聯合兩性霉素B局部胸腔灌洗方案。Kyung等的案例中詳細介紹了兩性霉素B局部胸腔灌洗方式：使用50mg兩性霉素B溶于1L的5%的葡萄糖溶液中，持續沖洗5h，每日1次的方式治療。兩性霉素逐加量的方式：第1日給5mg，第2日10mg，接著每日加量10mg，加之50mg后維持此劑量治療。而Colp等報道的成功治愈1例曲霉菌膿胸和支氣管瘺患者的兩性霉素B局部胸腔灌洗方式：初始使用5mg的劑量，逐漸增加到每次25mg的劑量，用5%的葡萄糖稀釋成35mL，每日1次，注射后讓注射液停留在胸腔至少1h，患者朝患側斜倚。考慮參考文獻的新舊、溶媒的酸堿性、患者人種和體重，醫師選擇前方案，降低兩性霉素B每日劑量為25mg，溶于500mL滅菌注射用水，沖洗持續2h。局部使用到癥狀明顯改善且胸腔積液培養連續3次培養煙曲霉菌均為陰性，后單用口服全身抗真菌藥物治療。臨床藥師需要注意的不良反應：輕微咳嗽和兩性霉素B局部刺激，較少見的不良反應：短暫的支氣管痙攣氣胸、肺氣腫、咯血等。
2.3 抗真菌治療藥學監護
視覺異常是伏立康唑主要的不良反應，其發生為15%～45%，為一過性，與劑量呈正相關[10]。入院第8日患者出現體位變換性頭暈，偶有視幻覺，且伏立康唑穩態血藥濃度為6.675μg?mL－1，超過正常值2～5μg?mL－1的上限，考慮伏立康唑劑量過大出現不良反應，調整伏立康唑劑量為150mgpoq12h。調整劑量后患者無頭暈和視幻覺的不良反應，且復測伏立康唑穩態血藥濃度降至4.721μg?mL－1。臨床藥師建議長期服用伏立康唑的患者最好1個月監測1次血藥濃度，同時上報了該藥物出現的不良反應。
3.總結與體會
曲霉菌膿胸雖然為少見病例，但是是一種能夠威脅患者生命的疾病，可以通過有效治療抗真菌治療方案降低病死率。由于感染部位和病原菌的特殊，此疾病的全身抗真菌治療是一個長期過程，首選伏立康唑，監測其穩態血藥濃度和觀察其常見不良反應，同時聯合局部胸腔灌注兩性霉素B的治療方案。局部胸腔灌注兩性霉素B的具體實施方案：①使用25～50mg兩性霉素B溶于5%的葡萄糖溶液中，配制成濃度為0.05mg?mL－1的溶液，持續沖洗2～5h，每日1次的方式治療；②兩性霉素逐加量的方式：第1日給5mg，第2日10mg，接著每日加量10mg，加之50mg后維持此劑量治療。局部使用到癥狀明顯改善且胸腔積液培養連續3次煙曲霉菌均為陰性后，單用口服全身抗真菌藥物治療；臨床藥師需要注意的不良反應：輕微咳嗽和兩性霉素B局部刺激，較少見的不良反應：短暫的支氣管痙攣氣胸、肺氣腫、咯血等。
作為臨床藥師，在參與臨床查房及病例討論時，應利用抗真菌藥物代謝動力學和藥物效應動力學知識合理解決臨床問題，促使合理選擇和使用抗真菌藥物，最終獲益于患者。