一例替加環素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染病例分析
近年來鮑曼不動桿菌分離不斷增多，已成為醫院感染的重要致病菌之一。其發生率達6.9%，病死率為20%-50%，暴發流行多發生在ICU病房中，因為重癥患者免疫力低下并且接受有創性治療（鼻飼、靜脈置管、留置尿管等）的機會多，其中機械通氣是引起鮑曼不動桿菌肺炎的重要因素之一；其次，重癥感染患者應用多種抗生素的機會增多，增加了抗菌藥物選擇的壓力，也增加了多藥耐藥鮑曼不動桿菌的感染機會，從而給臨床抗感染治療和控制醫院感染增加了很大困難。本文講述一例替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的全過程。
1.病情簡介與治療過程
患者張某，女，78歲，以“間斷心慌、胸悶4年，再發加重伴咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐5天”為主訴于2014年12月29日入我院心內科CCU住院治療，診斷為：1.冠心病、急性冠脈綜合癥，冠狀動脈支架植入術后，起搏器植入術后，心功能不全；2.肺部感染？3.電解質紊亂；4.高血壓病3級，很高危組。入院第3天，患者有咳嗽咳痰、咳大量黃痰，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕啰音，動脈血氣低氧，CO2潴留，考慮肺部感染，給予無創呼吸機輔助通氣，應用頭孢他啶2.0g，q12h、阿奇霉素0.5g，qd抗感染及解痙平喘、祛痰等治療，用藥8天，效果欠佳，患者仍訴胸悶、咳嗽，呼吸科會診后調整為阿莫西林克拉維酸鉀1.2g，q8h、左氧氟沙星氯化鈉0.6g，qd抗感染治療，用藥4天，患者咳嗽、咳痰明顯減輕，體溫36.5℃，白細胞5.2×109/L，中性率70%，治療有效。后因疑似“病毒性腦炎”轉入神經內科治療13天。患者又因“肺部感染、胸腔積液”于1月26日轉入呼吸內科治療。轉入查體：T：36.9℃，P：96次/分，R：23次/分，BP：95/60mmHg，神志清，精神一般，咳嗽、咳白色粘痰，痰量多，胸悶，雙肺叩診為清音，呼吸音粗，可聞及明顯干濕性啰音。全身皮膚及黏膜色澤正常，無皮疹。既往高血壓病史10年，長期服用硝苯地平緩釋片、依那普利片，血壓控制良好，血糖正常范圍。轉入診斷：“肺部感染、胸腔積液；腦梗死；冠心病、急性冠脈綜合征，冠狀動脈支架植入術后、起搏器植入術后，心功能不全；電解質紊亂；低蛋白血癥”。
1月26日血常規：白細胞15.6×109/L,紅細胞4.51×1012g/L,血紅蛋白134g/L,中性率96%,電解質：鉀4.6mmol/L，鈉136mmol/L，氯90.8mmol/L，鈣2.56mmol/L，二氧化碳31.9mmol/L，給予美羅培南0.5g，q8h抗感染治療。1月29日，患者仍咳嗽、咳痰，咳大量白色黏白痰，床邊胸部X片提示兩肺紋理增粗，模糊，白細胞14.2×109/L,中性率94%，綜合病情不能排除真菌感染的可能，經驗性給予氟康唑氯化鈉（100ml：0.2g)抗真菌治療。1月31日，患者心電監護下各項生命體征基本平穩，但仍間斷咳嗽，咳痰，為白色黏痰，呼吸機通氣下胸悶癥狀不明顯，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音。1月29、30、31日痰培養均為鮑曼不動桿菌多量生長，僅對多粘菌素敏感，為廣泛耐藥，遂停用美羅培南、氟一例替加環素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的病例分析范小紅（河南省中醫院，河南鄭州）關鍵詞：替加環素；鮑曼不動桿菌；肺部感染中圖分類號：r446.5文獻標識碼：Bdoi:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.62.160康唑，換用替加環素50mg,q12h(首劑100mg)聯合頭孢哌酮舒巴坦3.0g，q12h治療。2月2日，患者咳嗽咳痰減輕，為少量黏白痰，胸悶癥狀不明顯，白細胞7.8×109/L，中性率87%。2月8號，患者偶有咳嗽咳痰，但較前明顯減輕，胸悶癥狀不明顯，無發熱，但患者出現惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，遂給予止瀉、止吐等對癥處理，胸部X片顯示肺部感染明顯好轉，抗感染有效。2月9日，患者突發低血糖，不排除與藥物因素有關，遂停用替加環素，換用依替米星（0.2g,qd)鞏固抗感染治療。2月10日，患者胰島功能檢查未見明顯異常，痰培養仍為鮑曼不動桿菌，但為少量生長，但結合患者目前病情，咳嗽咳痰、白細胞、胸部X片均明顯好轉，考慮此次痰培養菌為條件致病菌，治療方案暫不調整，建議患者加強營養，提高自身免疫力，嚴格執行手衛生。2月12日，患者生命體征平穩，各項體征均基本恢復正常，遂出院。
2.討論與分析
2.1鮑曼不動桿菌是非發酵類的革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界的水和土壤中及醫院環境中及40%的健康人皮膚中。在重癥監護病房中患者通過氣管插管使用機械通氣較多，ICU中的呼吸機、纖維支氣管鏡、導管都可成為鮑曼不動桿菌傳播的媒介。本患者住院時間長，既往有廣譜抗菌藥物應用史，住院過程中使用機械通氣，存在鮑曼不動桿菌感染的高危因素。
2.2患者1月29日、30日、31日三次痰培養均為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，美羅培南0.5g，q8h，療程6天，未能有效控制癥狀，咳嗽咳痰未減輕，血象仍高，考慮美羅培南對鮑曼不動桿菌的效果欠佳，經查閱文獻，中國是碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌嚴重流行的國家之一。2001年中國醫院內病原菌耐藥監測網顯示ICU鮑曼不動桿菌對亞胺培南的敏感率在95%以上，MYSTIC監測中這一比率2003年為92%，2004年下降為79.8%，CHINET監測2004年至2005年的數據為65.1%，而2007年已經下降到60.6%，2009年CHINET監測表明鮑曼不動桿菌對多數監測藥物的耐藥率逐年升高，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達55.2%和56.3%。患者存在鮑曼不動桿菌感染高危因素，連續三次痰培養均為鮑曼不動桿菌，常規抗感染療效欠佳，因此鮑曼不動桿菌感染可能性較大，抗感染效果不佳，方案及時調整為替加環素和頭孢哌酮舒巴坦鈉聯合治療。替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥物，是鹽酸米諾環素的衍生物，結構獨特，其全新的甘氨酰氨增加了抗菌活性和抗菌譜，避免了常見的對四環素類耐藥機制，通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質的合成。替加環素不受內酰胺酶、靶位修飾、大環內酯類抗生素外排泵或酶靶位改變等耐藥機制的影響，具有廣譜抗菌活性。本藥對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌均有效，對高度耐藥的細菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、泛耐藥鮑曼不動桿菌均有很多的抗菌效果，美國FDA批準該藥的適應癥為復雜性腹腔感染和皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎，其在我國也只批準了這幾種適應證，但臨床仍大部分用于由鮑曼不動桿菌引起的醫院獲得性肺炎，可能是由于該藥上市不久，尚未建立足夠的循證醫學證據，因此當臨床遇到產耐碳青霉烯超級細菌引起的肺部感染時依然可以選擇替加環素。在2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中就推薦了以替加環素為基礎聯合含舒巴坦的復方制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗菌藥物、多黏菌素E、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗菌藥物進行治療。另外章白苓等對100株鮑曼不動桿菌多重耐藥性進行檢測，結果顯示鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感率為95%，因此，對于藥敏結果僅對多粘菌素E（國內很難購買到）敏感的廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的嚴重感染，替加環素是一個較好的選擇。根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》2012版，對于XDRAB或PDRAB感染的治療原則常需要聯合用藥，國外文獻也報道了對鮑曼不動桿菌感染，可選用舒巴坦及含有舒巴坦的β內酰胺類復方制劑、碳青霉烯類、多黏菌素類、替加環素、四環素類及氨基糖苷類等，有時需聯合用藥。本患者抗感染治療方案在應用推薦劑量的替加環素的基礎上聯合頭孢哌酮舒巴坦3.0g,q12h治療，頭孢哌酮舒巴坦為β內酰胺酶抑制劑的復合制劑，對包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌等均有很好的抗菌活性，根據中國CHINET細菌耐藥監測網的數據，2011年我國鮑曼不動桿菌耐藥最低的為頭孢哌酮舒巴坦，其耐藥率為30.7%，舒巴坦因為不可逆的結合不動桿菌PBP2，對鮑曼不動桿菌有著直接的殺傷作用。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》2012版中也提到，對于廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌感染聯合治療推薦方案中，也首選舒巴坦及含舒巴坦的β內酰胺酶抗生素的復合制劑，常用劑量3.0g(頭孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g)1次/8h或1次/6h，靜脈滴注,腎功能減退患者，需調整給藥劑量。本例患者入呼吸科時有腎功能不全，頭孢哌酮舒巴坦劑量根據肌酐清除率調整為3.0g，q12h。還有研究發現，替加環素聯合舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染能減少替加環素的防突變濃度，增加兩者的協同作用。因此，替加環素可作為舒巴坦制劑治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染聯合用藥的優化選擇之一。另外老年患者院內感染多為多種耐藥菌的混合感染，Dent等也報道，鮑曼不動桿菌混合感染發生率高達57%，常與葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌等混合感染。雖然替加環素具有廣譜抗菌活性，但對銅綠假單胞菌無效，因此對于嚴重感染的患者，抗菌藥物的選用要盡可能的覆蓋可能出現的病原菌，頭孢哌酮舒巴坦為廣譜抗菌藥物，對銅綠假單胞菌也有較好的抗菌活性，在聯合抗鮑曼不動桿菌的同時，也有效彌補了替加環素不能抗銅綠假單胞菌的不足。事實也證明，本患者使用替加環素50mg(首劑100mg)，q12h+頭孢哌酮他唑巴坦3.0g,q12h用藥10天，取得了良好的臨床治療效果。
2.3在臨床試驗中，惡心和嘔吐是替加環素的主要不良反應，國外文獻報道833例接受替加環素治療的患者最常見的是消化道相關性不良反應，其中惡心占34%，嘔吐占20%，腹瀉占8%，因嚴重不良反應而終止治療的僅占3.5%，無血液學和血清學的異常改變。張晉萍報道了1例替加環素治療全耐藥鮑曼不動桿菌引起的肺部感染，首劑100mg,后給予50mg,q12h,ivgtt,用藥四天期間，患者出現嚴重腹瀉，停藥后未再腹瀉。在本病例中，患者使用替加環素第九天出現惡心、嘔吐、腹瀉，給予對癥處理后好轉，這與文獻報道相一致。第十天患者又出現低血糖昏迷，雖給予50%葡萄糖靜推后好轉，但考慮近日不良反應頻發，可能與替加環素密切相關，患者體質又較差，臨床癥狀好轉，遂停用替加環素。因此，對于使用替加環素治療體質較差的嚴重感染患者，在關注療效的同時，也應密切關注藥物可能引起的不良反應，做好藥學監護，也是臨床藥師應盡的職責之一。
3.總結與體會
本病例通過一例廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌的肺部感染，采用替加環素50mg，q12h（首劑100mg）+頭孢哌酮舒巴坦3.0g，q12h的治療方案，取得了良好的臨床效果，故替加環素可嘗試作為常規抗耐藥鮑曼不動桿菌感染治療方案失敗后的搶救性治療選擇，但作為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的治療選擇尚需要積累更多的臨床經驗，尤其迫切需要大樣本量的前瞻性研究以及符合我國國情的研究，從而為國內院內感染的治療提供更為可靠的依據。另外臨床藥師在參與治療和關注療效的同時，也應密切關注藥物可能引起的不良反應，做好藥學監護，也是臨床藥師應盡的職責。