患者男，57歲，2012年7月因“牙齦天皰瘡”就診于我院皮膚科，給予甲潑尼龍片每日48 mg 口服，逐漸減量為16 mg，同時口服阿侖膦酸鈉，每日70 mg預防骨質疏松。2014年1月患者因右側面部腫脹、疼痛，回吸吐出有臭味的黃色黏稠膿液2周就診于我科，門診診斷為“牙源性鼻竇炎”，行“右側頰齦部切開引流術”，引流出黃色黏稠膿液，細菌培養結果為草綠色鏈球菌、奈瑟菌。口腔科建議耳鼻咽喉科先控制上頜竇內感染，患者遂于2014年1月14日收入我科。患者否認糖尿病病史。
入院查體：面部腫脹，皮膚發紅，皮溫高，右側面頰部皮膚菲薄幾要破潰，質硬，按壓疼痛（圖1）。鼻中隔右偏，雙側總鼻道及中鼻道可見黃膿涕，雙側上頜竇壓痛（+）。右上頜頰齦溝可見切開之瘺口，擠壓可見膿液溢出。雙側頸部未觸及腫大淋巴結。
圖1患者體檢所見右側面部腫脹，皮膚發紅，右側面頰部皮膚菲薄幾要破潰，質硬，按壓疼痛
鼻竇CT：雙側上頜竇、篩竇、額竇內可見軟組織密度影充填；雙側上頜竇開口堵塞，雙側上頜竇下壁及部分上頜骨骨質破壞吸收（圖2），鼻中隔右偏。初步診斷：牙源性鼻竇炎、面部蜂窩織炎、鼻中隔偏曲。
圖2患者鼻竇CT掃描示雙側上頜竇、篩竇及額竇內軟組織密度影充填，雙側上頜竇開口堵塞，雙側上頜竇下壁及部分上頜骨骨質破壞吸收A：冠狀位；B：水平位
入院后第1天局麻下行內鏡下雙側上頜竇膿液引流術。術中見左側中鼻甲肥大，骨質增生，鼻中隔右偏，雙側中鼻道難以暴露。故行雙側下鼻道開窗術，探下鼻道外側壁骨質明顯增厚變硬，開窗器難以進入，遂以骨鑿鑿人上頜竇腔，其內大量膿液，用生理鹽水沖洗竇腔。擴大右側上頜頰齦溝瘺口，釋放出大量膿液。患者右側面部菲薄皮膚破潰，溢出大量膿液。膿液細菌培養及真菌鏡檢結果均為陰性。術后患者鼻部癥狀緩解，囑其出院后口腔醫院繼續診治。
患者遂就診于口腔醫院，查體：右面部腫脹，右頰部可見直徑約2 mm的瘺口，溢膿。18—16齒對應前庭溝膨隆，牙齦水腫明顯。16齒、17齒叩痛明顯，松動2度+。初步診斷：上頜骨骨髓炎、面部蜂窩織炎。于2014年1月27日局麻下行雙側上頜竇探查刮治術+16、17、18齒拔除術。術中拔除16、17、18齒，搔刮拔牙窩及牙槽突，見大量死骨，惡臭味，搔刮后口腔與上頜竇相通，隨后行左上頜竇前壁開窗及沖洗+右面部瘺管搔刮術。術后給予抗感染治療。
2014年2月19日患者因左側面部疼痛腫脹再次就診于北京大學口腔醫院。查體：左側面部明顯腫脹，皮溫高，口腔衛生差；27、28齒有叩痛，牙周有紅腫溢膿。結合病史修改診斷為：雙膦酸鹽相關性頜骨壞死。局麻下行左側上頜骨清創術+27、28齒拔除術，手術順利。囑其停用阿侖膦酸鈉，注意口腔衛生。
2014年10月8日患者因自行從口內摳出3塊死骨，再次就診于北京大學口腔醫院，檢查示：16齒位置牙槽嵴頂見一瘺管，少量滲膿。x線檢查示約1.5 cm×1.5 cm死骨形成。再次行左上頜骨死骨刮治術。術后患者愈合良好，局部未再腫脹。患者術后9個月隨訪，口腔局部愈合良好，未再有死骨及瘺道形成，上頜竇炎未再復發。糖皮質激素已減至6 mg/d。術后2年補充電話隨訪，患者未訴鼻塞、黃膿涕、牙齦腫痛、頜面脹痛等不適，未見疾病復發。
討論
雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates，BPs）一類強效的骨吸收抑制劑，被廣泛用于預防和治療與骨更新代謝相關的疾病，如骨質疏松癥、惡性腫瘤骨轉移等。阿侖膦酸鈉是BPs之一。隨著BPs的臨床應用，其使用過程中出現的不良反應也引起了人們的關注。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死足長期口服或靜脈注射BPs出現的嚴重不良反應之一，由美國學者Marx于2003年報道。
2009年，美國口腔頜面外科協會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）推薦診斷雙膦酸鹽相關性頜骨壞死必備的三個條件：正在或曾經接受過BPs的治療；頜面部出現死骨，暴露時間持續8周以上；頜骨未接受過放射治療。本例患者符合雙膦酸鹽相關性頜骨壞死診斷的三個條件。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的機制并不明確。
目前認為其發病機制可能有以下幾方面：BPs對骨轉換和血管形成的影響、感染、免疫功能異常等。全球各地的雙膦酸鹽相關性頜骨壞死發病率各不相同。2007年澳大利亞的調查顯示，骨質疏松癥患者中口服BPs導致雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的發病率為0.01%～0.04%，骨腫瘤患者靜脈注射BPs導致雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的發病率為0.88%～1.15%。2007年Abu-Id等在回顧性文獻分析中指出，靜脈注射BPs導致雙膦酸鹽相關性頜骨壞死占94.5%，而口服BPs導致雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的占5.5%。2013年韓國學者Lee等報道，BPs治療骨質疏松癥，雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的發病率為0.04%，口服和靜脈注射BPs導致雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的比例分別為78.2%和21.8%。Lee認為，口服BPs更易造成亞裔人群的雙膦酸鹽相關性頜骨壞死。文獻提示BPs治療骨質疏松癥患者出現頜骨壞死的情況不多見。但該患者用藥15個月后出現了嚴重的頜骨壞死征象，用藥時間短，癥狀嚴重，從一定程度上說明亞裔人群對口服BPs的敏感性，而長期口服激素類藥物導致的免疫功能下降以及口腔衛生情況差等都可能是導致雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的誘因。
雙膦酸鹽相關性頜骨壞死早期診斷比較困難，因患者可能沒有骨壞死的臨床證據，但常有一些非特異性臨床表現和影像學改變：如不能用牙源性因素解釋的牙痛；鼻腔鼻竇疼痛、膿涕；不能用牙周疾病解釋的牙齒脫落；根尖周或牙周瘺管竇道形成；不能用慢性牙周疾病來解釋的牙槽骨缺失或吸收。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死患者大多首診于口腔科，耳鼻咽喉科醫師對該病缺乏認識。
本例患者以嚴重的鼻-鼻竇炎癥狀首診于耳鼻咽喉科，雖初步診斷為牙源性鼻竇炎，但在其診治過程中的確表現出不同于一般牙源性鼻竇炎的特點：一是感染累及雙側上頜竇且癥狀較為嚴重，造成了皮膚竇道及頰齦竇道形成，抗炎治療效果差，而細菌培養結果為呼吸道常見的正常菌群；二是鼻竇CT顯示患者雙側上頜骨牙槽突出現大面積溶骨性破壞，與以往常見的根尖感染引起的牙源性上頜竇炎有明顯差別；三是行下鼻道開窗術時發現患者骨質異常堅硬，開窗器難以鉆入，只能用骨鑿鑿開，這也難以用不足4個月的鼻竇炎病史來解釋。因此，當臨床上碰到難以用牙源性因素來解釋的上頜竇炎、口腔頜面部疼痛，甚至伴有皮膚或牙周瘺管形成的病例時，一定要關注患者是否有BPs的用藥史。
雙膦酸鹽相關性頜骨壞死并非常見病，即使是口腔科醫生也會出現漏診。患者第一次在口腔醫院手術治療時并未作出雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的診斷，處理范圍可能不足，于9個月后復發，再次行手術治療。因此，加強對雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的認識對耳鼻咽喉科及口腔科醫生都有重要的意義。