病例資料
患者男，43歲，因“眼瞼及雙下肢水腫伴尿檢異常5個月，腎功能異常2個月”于2015年12月28日收入院。患者5個月前無明顯誘因出現眼瞼及雙下肢水腫，于當地縣醫院就診，行常規檢查尿常規示尿蛋白3+、潛血1+，尿紅細胞0/μl，肝功能示白蛋白降低(具體數值不詳)，腎功能正常，未給予系統診治。2個月前因上述癥狀進一步加重，于當地市級醫院就診。尿常規示尿蛋白3+，尿潛血3+，尿紅細胞93.78/HPF，肝功能示白蛋白25 g/L，腎功能示肌酐176 μmol/L，診斷為“腎病綜合征，腎功能不全”，口服百令膠囊。定期復查，發現血肌酐值逐漸升高，為求進一步系統診治而轉至本院。
患者病程中無咳嗽、咳痰及氣短，無發熱、脫發、關節痛，無皮疹、光過敏、口腔潰瘍等，無胸痛、心悸、陣發性心前區疼痛，無消瘦、乏力、惡心、嘔吐，無肉眼血尿。精神、飲食、睡眠尚可，大小便無異常。既往史：高血壓病史6年余，血壓最高為210/120 mmHg，現服用琥珀酸美托洛爾緩釋片、纈沙坦膠囊、硝苯地平控釋片治療，血壓控制欠佳；無糖尿病及腎病家族史。
體格檢查
體溫：36.8。C，脈搏：84 次/min，呼吸：18 次/min，血壓：180/100 mmHg，身高：170 cm，體重：80 kg。一般狀態尚可，雙側眼瞼輕度水腫，結膜略蒼白。雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音及胸膜摩擦音。心率 84 次/min，節律規整，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，未聞及心包摩擦音，無周圍毛細血管搏動征。腹部平坦，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，雙腎未觸及，上中輸尿管點無壓痛。腹部叩診呈鼓音，移動性濁音陰性，雙腎區無叩痛，腸鳴音存在，4 次/min。雙下肢中度水腫。生理反射存在，病理反射未引出。
實驗室檢查
2015年12月21日檢查示尿常規示尿蛋白3+，尿潛血3+，尿紅細胞96.46/HPF，肝功能示白蛋白20 g/L。腎功能示肌酐562 μmol/L，尿素氮10.9 mmol/L，鈣1.65 mmol/L，磷2.37 mmol/L。
入院后化驗檢查
血常規:紅細胞計數3.62×1012/L，血紅蛋白107 g/L，白細胞及血小板正常；尿常規：蛋白質3+，潛血3+，尿紅細胞21.8/HPF；尿紅細胞位相：異形紅細胞占70%；24 h尿蛋白量7.59 g；肝功能：谷丙轉氨酶7 U/L，谷草轉氨酶10 U/L，總蛋白49.5 g/L，白蛋白23.1 g/L；血脂：三酰甘油2.42 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇O.78 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.12 mmol/L，載脂蛋白A 110.53 mg/L，脂蛋白(a)452.3 mg/L；血同型半胱氨酸27 μmol/L；腎功能：尿素氮15.45 mmol/L，肌酐724.0 μmol/L，胱氨酸蛋白酶抑制劑C 3.42 mg/L；鈣1.32 mmol/L，磷3.21 mmol/L；甲狀旁腺素152.0 ng/L；血沉107.0 mm，C反應蛋白0.11 mg/L；D-二聚體2.04 μg/ml，纖維蛋白原7.00 g/L；B型鈉尿肽(BNP)156.0 ng/L；心肌標志物：肌紅蛋白110.80 μg/ml；免疫球蛋白G 5.35 g/L，補體C 36.21 mg/L；輕鏈λ：22.30 mg/L，輕鏈κ：43.90 mg/L；尿本周蛋白：陰性；甲狀腺功能：總T3 0.85 nmol/L，總T4 56.20 nmol/L，游離T3 2.89 pmol/L，游離T4 11.04 pmol/L，高靈敏促甲狀腺素5.779 mIU/L；血清蛋白電泳(全自動凝膠法)血清白蛋白39.6%，α1 球蛋白7.9%，α2 球蛋白20.0%，β球蛋白18.2%，總蛋白44.2 g/L；丙型肝炎病毒抗體2.350(弱陽性)，丙型肝炎RNA測定< 1.0×103IU/ml；冷球蛋白定性試驗陰性；乙型肝炎、梅毒及艾滋抗體檢測均陰性；鐵蛋白828.90 μg/L；血糖、糖化血紅蛋白、凝血功能、ANA譜、ANCA、抗腎小球基底膜(GBM)抗體、抗“O”、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇、醛固酮測定均正常。
心臟彩超：左房高限值，二、三尖瓣輕度關閉不全，少量心包積液。腹部彩超：肝界下移，膽囊炎，腹腔積液。雙腎彩超：冠切右腎：12.7 cm×5.8 cm，冠切左腎：13.3 cm×6.2 cm，雙腎實質、集合系統及血流未見異常。心電圖示竇性心律，不正常心電圖，T波低平、雙向。胸片：兩肺未見活動性病變。
圖l 患者腎組織活檢癇理圖（光鏡×200)；A、B：PAS染色；C：Masson染色；D：PASM-Masson染色
腎穿刺活檢病理報告：光鏡下可見23個完整腎小球，部分腎小球體積增大，4個細胞性新月體、2個細胞性盤狀體、8個細胞纖維性新月體形成，多處粘連及節段硬化，1處毛細血管襻纖維素樣死；“健存”腎小球系膜細胞和內皮細胞彌漫性輕度增生，系膜基質明顯增多，部分呈結節樣，基底膜皺縮，毛細血管襻開放明顯受限；腎小管彌漫性變性及萎縮，可見蛋白及顆粒管型，部分蛋白管型可見細胞反應；腎間質彌漫性纖維化及炎細胞浸潤。部分小動脈壁增厚，管腔縮窄，可見節段性玻璃樣變性PASM-Masson染色未見釘突、雙軌及嗜復紅物質沉積（見圖1）。剛果紅染色陰性。
圖2 患者腎組織活檢病理圖(免疫熒光×200)；A：IgG呈線條狀沿毛細血管襻沉積；B：C3沿球囊壁沉積
免疫熒光：全片見7個腎小球，IgG(2+)、IgGl(+)、IgG2(2+)、IgG4(2+)、λ(2+)呈線條狀沿毛細血管襻沉積，C3(2+)沿球囊壁沉積，κ(-)（見圖2）。腎小管陰性，血管壁陰性。病理診斷：腎小球結節樣病變合并新月體腎炎。
圖3 患者腎組織活儉電鏡圖；A（×5000)，B(×8000)：基底膜彌漫增厚．足突彌漫融合，未見電子致密物沉積；C(×25 000)，D(×40 000)：纖維樣物物質沉積，直徑小于20 nm，排列紊亂
電鏡：鏡下檢測到2個腎小球，其中1個腎小球硬化，另1個腎小球毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，壁層細胞空泡變性，無明顯增生，毛細血管襻部分受壓；腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜彌漫增厚，厚度約700-1100 nm。臟層上皮細胞：上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜區：系膜細胞和基質增生；未見電子致密物沉積。系膜區和基底膜內可見纖維樣物質沉積，直徑(11.57±2.55) nm，排列紊亂（見圖3）。腎小管間質：腎小管萎縮，基底膜增厚，腎間質膠原纖維增生。腎間質血管：毛細血管管腔內可見紅細胞聚集，小動脈管壁增厚。電鏡診斷：考慮為纖維樣腎小球病(FGN)。
臨床診斷
FGN合并新月體腎炎；繼發性貧血；繼發性甲狀旁腺機能亢進；電解質紊亂-低鈣血癥、高磷血癥；高血壓病3級(極高危險組)，高血壓眼底病變Ⅲ級；慢性腎臟病5期；膽囊炎；腹腔積液；心包積液；混合痔。
治療
該患入院后腎功能進行性下降，最高血肌酐達1011.1 μmol/L，尿素氮35.44 mmol/L，腎穿刺病理結果回報后給予甲潑尼龍琥珀酸鈉 80 mg/d治療，共12 d，腎功能未見好轉；出院后激素減為每日60 mg 口服，并逐漸減量維持治療2個月，自行停藥。住院期間患者拒絕透析治療。出院后2 d于當地醫院住院行頸內靜脈置管，同時建立手臂動靜脈內瘺，給予長期規律血液透析治療。至7月15日患者已規律透析7個月，并在當地透析中心復查丙肝病毒抗體為陰性。
討論
本例患者為中青年男性，臨床主要表現為大量蛋白尿、血尿、高血壓，腎功能進行性下降，雙腎體積增大，光鏡病理顯示大量新月體形成，免疫熒光顯示IgG呈線樣沿毛細血管袢沉積，上述特點均符合急進性腎小球腎炎(RPGN)。RPGN為快速進展的腎炎綜合征，在數周或數月內迅速進展為腎功能衰竭，組織病理學主要表現為壞死性新月體性腎小球腎炎，根據免疫熒光檢測分為3型：線型、顆粒型和少量免疫復合物型。線型即為抗GBM抗體型，見于原位免疫復合物形成的疾病；顆粒型多見于循環免疫復合物沉積的疾病，如系統性紅斑狼瘡(SLE)、IgA血管炎；少量免疫復合物型多與ANCA相關性小血管炎有關。RPGN須與原發性血管炎綜合征、肺出血腎炎綜合征、SLE、IgA血管炎、冷球蛋白相關血管炎、感染性心內膜炎、鏈球菌感染后急性腎小球腎炎、丙肝相關腎炎及惡性腫瘤等進行鑒別診斷。其治療主要有激素沖擊聯合環磷酰胺治療、強化血漿置換療法和腎臟替代治療。
本例患者抗GBM抗體陰性，光鏡下伴有結節樣病變，進一步做電鏡檢查發現大量纖維樣物質在系膜區及基底膜內沉積，電鏡診斷為FGN。FGN是少見的腎小球疾病，占自體腎活檢的O.5%-1.0%，主要表現為蛋白尿，通常為腎病范圍的蛋白尿，血尿，高血壓及腎功能不全。光鏡下FGN病理形態學表現多種多樣，可有膜增生性病變、彌漫增生性/硬化性病變、系膜增生性/硬化性病變、膜性病變等，伴大量新月體形成的FGN并不多見；免疫熒光染色是鑒別FGN的重要手段，FGN免疫病理主要以IgG、C3、κ和λ輕鏈沿毛細血管袢呈類線樣、假線樣沉積為主，IgG亞型以IgG4和IgGl最常見，單克隆免疫球蛋白沉積僅占少數(<10%)；FGN明確診斷需靠電鏡檢查：超微結構下可見纖維絲樣或微管樣物質沉積在腎小球系膜區、GBM內、內皮下和上皮下，纖維樣物質呈無分支、雜亂排列、直徑大約為10-30 nm(平均20 nm)。
FGN鑒別診斷包括：腎淀粉樣變性，輕鏈沉積病和(或)重鏈沉積病、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥等單克隆免疫球蛋白沉積病，伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎，免疫管狀腎小球病，糖尿病腎病，纖維連接蛋白腎小球病等。FGN目前尚沒有特殊統一的治療方案，個案報道有使用激素聯合免疫抑制劑、利妥昔單抗及ACEI類藥物治療，但治療效果并不是非常有效，接近半數患者在2-4年內發展成終末期腎病，腎移植患者復發率大約為36%。本例患者確定為以RPGN為主要臨床表現伴多克隆IgG呈線樣沿毛細血管袢沉積的FGN。FGN合并新月體腎炎的治療，有文獻報道參照新月體腎炎給予激素聯合環磷酰胺治療，個別患者可達臨床暫時緩解，推遲進入終末期腎衰竭階段。本例患者在治療上與患者本人及其家屬協商后僅給予大劑量激素，未予激素沖擊、免疫抑制劑及血漿置換治療，激素治療2個月無效停用。提示臨床為RPGN表現、光鏡下可見大量新月體形成和(或)纖維素樣壞死、免疫熒光下IgG呈線樣沿腎小球毛細血管袢沉積的患者，除考慮抗GBM腎炎外，還應考慮FGN的可能，并進行電鏡明確診斷；FGN合并新月體腎炎的治療應積極采用激素沖擊聯合環磷酰胺，必要時行強化血漿置換。FGN合并新月體腎炎的預后可能比新月體腎炎更差，應及早進行腎活檢明確診斷，及早治療。