病例介紹
患兒，女，2歲7個月，足月順產，出生時胎膜早破、胎心青弱，哭聲弱，無搶救病史。18個月時僅會扶站，現僅會扶走，無意識地發出“媽”的音節，愉快表情，神智清，認知差，頭發棕色，雙足外翻。映光法檢查示雙眼呈外斜視狀態(可交替性注視)，交替遮蓋示眼球由外向內動。三棱鏡檢查示-40△，眼球各方位運動可，視力檢查欠合作。驗光示右-1.00-2.75×10，左+ 0.50DS／-2.75DC×2，雙眼角膜透明，虹膜色淡 (見圖1 )，視網膜結構正常。聽力榆查正常。腦電圖(EEG)示δ、θ波在枕區波幅增加明顯。MRI檢查示腦內未見明顯異常。患兒血樣檢測示染色體15q11 PWS/AS相關區域SNRPN、TUBGCP5、UBE3A、MKRN3、GABRB3 、ATPI0A、MAGEL2、NDN和NIPA基因雜合缺失；SNRPN-in01a、SNRPN-El、SNRPN-in01b、SNRPN-promoter和NDNa區域低甲基化，表明該樣本為母源性缺失。父母均未檢測到15q11 PWS/AS相關域拷數變異及化異常。臨床診斷為Angelman綜合征合并外斜視。患兒以外斜視收住眼科，于全身麻醉下行雙眼外直肌后退術，術后眼球正位，各方向運動可(見圖2)。
圖1 Angelman綜合征合并外斜視患兒術前外觀
注：患兒愉快表情，頭發棕色，烈眼虹膜色淡，角膜映光示雙眼呈外斜視狀態 (可交替性注視)，交替遮蓋示眼球由外向內動，三棱鏡檢查示外斜40△
圖2 Angelman綜合征合并外斜視患兒斜視術后第 1天外觀
注：結膜輕度充血，角膜映光位正，交替遮蓋無隱動
討論
Angelman綜合征(Angelman syndrome，AS)是一種神經發育障礙性疾病，其主要的臨床表現為愉快面容、智力低下、運動或平衡障礙、嚴重語言障礙、行為異常及以巨大下頜及張口吐舌為特征的特殊面容等，發病率約為l/15000，患者活質低下，給家庭及社會造成極大負擔。
l965年AS以“快樂木偶病”(Happy puppet disease )被認識，其后陸續有文獻報道。2006 年Williams修訂了AS的診斷標準。AS和PraderWilli綜合征(Prader Willi syndrome，PWS)均主要由染色體15q11區拷貝數變異和印記基因異常所導斂，父源性缺失或者母源性單親二倍體導致PWS，而母源性缺失或者父源性單親二倍體將致AS。PWS/AS綜合征的缺失區域位于15號染色體上同一區域的P基因，而該域異常會導致眼皮膚白化病的發生(酪氨酸酶無關)，這可能與本病例頭發棕色，虹膜色淡的體征相關。目前AS豐要有4種已知的遺傳缺陷：15q11.2-13區域的母源性缺失、父源性單親二倍體(UPD)、印記缺損以及UBE基因(Ubiquitin-protein ligase，UBE3A)點突變，不同基因型缺陷的患者臨床表現存在差異。UBE3A蛋白廣泛分布于腦組織細胞中，以細胞核內最為富集，其作為甾醇類激素受體的共同激活因子，能聯合不同轉錄因子繼而結合DNA轉錄調控區，參與下游基因轉錄調控并影響神經元的發育及可塑性。AS的各種遺傳機制均存在UBE3A的基因表達失敗，最常見的是15q11-13區段染色體微缺失，見于70％～75％的患者，多數缺失為母源性區段染色體微缺失，見于70％～75％的患者，多數缺失為母源性15q11-13缺失，本例患兒即為此型，其父母基均正常 。
AS患者常見的眼部表現包括虹膜色素減退，脈絡膜色素減退，內斜視或外斜視，屈光不正(通常遠視)；其他表現還包括眼球震顫，瞳孔反應遲鈍，視神經萎縮，視網膜色素上皮細胞異常等。據研究報道，斜視發生率為27％～75％，可因基因缺失、UPD以及突變等變異而不同，其中，外斜視最為常見(9％～13％)。本組病例即屬于此類，患兒眼外肌張力正常，眼球各方位運動正常，故手術時參考共同性外斜視手術的常規量進行手術設計，術后眼位正位。
國內外研究人員總結了AS患兒特異性的EEG結果：如大量高波幅的δ節律(2～3 Hz)或θ節律(4～6 Hz)，長程發放或接近持續發放，在慢波中夾雜棘波或尖波從而形成棘慢波或尖慢波圖形等，這對AS的診斷具有高度敏感性，然而EEG變異較大，仍需要通過AS特征性的臨床表現及基因檢測才能最后確診。
遺傳學認為UBE3A 基因的父母拷貝在其他組織中都是等同活性的，僅在神經系統中父源性UBE3A基因被沉默，母源性UBE3A 基因正常表達。在AS患者神經元中，父源性UBE3A基因沉默的同時，母源性UBE3A基因發生突變。近期研究發現拓撲異構酶抑制劑可以阻斷抑制父源性UBE3A 基因表達的反義非編碼RNA的產生，研究者對缺失母源性UBE3A基因的小鼠進行靜脈注射和腦內直接定點注射，發現被沉默的父源性UBE3A 基因功能被有效激活，而且產生的UBE3A 蛋白具有正常功能。但目前是否可以用拓撲異構酶抑制劑來緩解人類各種AS的癥狀，以及減小藥物的毒性并增強藥物的有效性都在進一步的研究。