新生兒糖尿病(neonatal diabetesmellitus，NDM)通常是指生后6個月內發生、持續至少2周、需要胰島素治療的糖尿病，是一種罕見的特殊類型糖尿病。目前認為，NDM是一組異質性的單基因遺傳病，90%以上可檢測到基因異常，已發現28種以上與NDM有關的致病基因。編碼胰島B細胞KATP通道的KCNJ11與ABCC8基因是NDM的主要致病基因。NDM發病率極低，大部分NDM患者被誤診為1型糖尿病，終身給予胰島素治療，但收效甚微，越來越多的研究表明，磺脲類藥物對KATP通道突變型新生兒糖尿病有確切的治療效果。本文報道1例生后30 d即被診斷為NDM并予基因證實的患兒，由胰島素治療過渡為格列本脲治療后血糖控制理想，生長發育滿意。
病例資料
患兒，男，30 d，因“發現血糖升高14 d”入院。患兒生后第16天因“咳嗽2 d”于外院就診時查靜脈血糖30.0 mmol/L，查血常規、肝腎功能、心肌酶、電解質基本正常；尿常規：尿糖+++，尿酮體陰性。測C肽0.25 ng/ml，胰島素4.34 mU/L；抗胰島細胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島素抗體均陰性。予治療半月后血糖控制仍不佳（隨機血糖波動在1.6 ~29.7 mmol/L]，遂于2014-03-20轉入中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心繼續治療。患兒系G1P1，足月順產，出生體重2.1 kg，無產傷及窒息史，家族中無糖尿病病史。母孕期定期產檢無異常，否認“高血壓”及“糖尿病”史。
查體：T37.2℃，P 135次/min，R 36次/min，體重2500 g，神智清楚，精神差，營養差，反應正常，前囟平軟，皮膚彈性可，心肺、腹部、神經系統查體無異常。入院后查快速血糖20.5 mmol/L，動脈血氣：pH 7.506, PCO2 34.3 mmHg，PO2 131 mmHg, HCO3-27.1 mmol/L，BE 4 mmol/L，SaO2 0.99，示呼吸性堿中毒并代謝性堿中毒；入院第2天查血常規正常，靜脈血糖27.18 mmol/L；尿常規：尿葡萄糖28 mmol/L，尿酮體陰性；C肽204.5 pmol/L(223.4~ 746.2 pmol/L)，糖化血紅蛋白6.0%。診斷為“新生兒糖尿病”，予門冬胰島素及精蛋白鋅胰島素按1：1、總量達2 U/(kg·d)治療。住院期間血糖波動大，高、低血糖頻繁出現，最高達32.5 mmol/L．最低降至1.9 mmol/L。
后送血標本至復旦大學附屬兒科醫院分子檢測中心行糖尿病基因檢測。該中心對患兒KCNJ11、ABCC8、GCK、INS這4個已報道的常見基因編碼區及鄰近序列測序，并和標準序列對比，在KCNJ11基因編碼區發現1個雜合錯義突變位點(c.602G>G/A，p．R201H)，基因直接測序突變位點峰圖見圖1。確診為KNCJ11突變所致NDM。
2014-06-27（生后4個月7d）開始從小劑量[0.25 mg/( kg·d)，分2次]予格列本脲口服，并逐漸加至治療量[0.5 mg/(kg·d)分3次]，同時胰島素漸減量，4d后成功由胰島素完全過渡到口服磺脲類藥物治療，服藥1個月期間血糖控制可，三餐前血糖控制在5.5~12.0 mol/L，餐后2 h血糖波動在6.0~12.5 mmol/L。2014-07-20復查糖化血紅蛋白5.6%，血常規、肝功能及血脂均正常。患兒5月齡時，體重6.5 kg，身長66 cm。格列本脲長期治療結果仍在隨訪觀察中。
討論
NDM是一種罕見的特殊類型糖尿病，發病率極低，1852年由Kiesell首次報道。臨床上將NDM分為暫時性NDM(transient neonatal diabetes mellitus，TNDM)和永久性NDM(permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM)。TNDM占NDM的50%~60%，大部分會在發病后18個月內自然緩解，但約半數以上的TNDM患兒會在兒童期或青春期復發糖尿病，而PNDM往往從發病開始就需要終身治療。
NDM患兒臨床上沒有典型的“三多一少”癥狀，常表現為高血糖、胰島素水平低下、宮內及生后生長發育遲緩，一些患兒可出現脫水、酮癥酸中毒，嚴重者生后幾個月內可出現昏迷。本例患兒亦存在宮內發育遲緩(足月出生體重僅2100g)，以高血糖為惟一表現。NDM的典型特征是尿糖陽性、酮癥，約1/3伴有嚴重的代謝性酸中毒，而抗胰島細胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島素抗體等1型糖尿病相關性自身抗體均為陰性，90%以上可檢測到基因異常。本例患兒生后16 d即發現高血糖，尿糖(+++)，尿酮陰性，C肽、胰島素均明顯低于正常，糖尿病相關胰島自身抗體均陰性，基因檢測發現R201H這一常見位點的突變。
該病診斷年齡的切點是6個月以下的患兒，血糖的切點為全血葡萄糖濃度>6.94 mol/L，或血漿葡萄糖濃度>8.33 mmol/L，持續時間超過2周。因臨床不多見，在診斷上應該排除較為常見的新生兒高血糖的情況，如低出生體重兒高血糖、伴有高滲脫水的高血糖、應激性高血糖、醫源性高血糖等。
因NDM發病率極低，大部分NDM患者仍被診斷為1型糖尿病，終身給予胰島素治療，大量臨床資料表明，傳統使用胰島素治療這類疾病并未取得十分滿意的效果，用口服降糖藥物進行治療效果更好。越來越多的研究表明，磺脲類藥物對KATP通道突變型新生兒糖尿病有確切的治療效果，超過80%的KCNJ11、ABCC8基因突變型新生兒糖尿病患者使用磺脲類口服降糖藥物成功替代胰島素進行治療，且療效確切，未見明顯不良反應。
在磺脲類藥物的選擇中，非選擇類磺脲藥物不僅可作用于胰島上的SUR1受體調節血糖，且可作用于胰島外組織如腦、肌肉上的SUR2受體，關閉其KATP通道，起到潛在的改善神經系統癥狀的作用，故臨床常選用非選擇類磺脲藥物，而格列本脲因其較為豐富的臨床使用經驗及較少的副反應，常作為NDM的首選。相對于格列本脲用于Ⅱ型糖尿病的劑量[0.33 mg/(kg·d)]，其用于NDM需要更大的劑量[0.4~1.0 mg/(kg·d)，中位數為0.45 mg/(kg·d)]。
據Suzuki等報道，由KCNJ11和ABCC8這兩個分別編碼KATP通道2個亞單位的基因發生突變導致的NDM約占全部NDM患者的35%。對這部分患者進行正確的基因診斷，有助于根據不同致病基因進行靶向治療，不僅能使他們擺脫胰島素治療，而且能更好地改善血糖控制及可能存在的神經系統異常等其他臨床伴隨癥狀，極大提高患者的生活質量和臨床預后。因此，對出生后6個月以內出現糖尿病癥狀的患兒應進行新生兒糖尿病常見單基因病因學檢查，對生后6~ 12個月內診斷為1型糖尿病但缺乏B細胞自身免疫標識的患兒亦應進行篩查。對攜帶有KCNJ11、ABCC8基因突變的患兒可應用格列本脲進行試驗性治療。開展基因診斷和臨床轉換治療研究對中國NDM患兒具有重要的意義。