患兒，男，3歲1個月，因反復發熱4個月，再發6 d于2014年9月7日入院。患兒4個月前因接種“流感疫苗”后出現發熱，體溫在38.0℃左后，無咳嗽或腹瀉，于當地診所靜脈滴注頭孢類抗生素（具體不詳）7 d后體溫降至正常，但停藥3 d后再次發熱，再次于當地社區醫院輸注頭孢類抗生素（具體不詳）5 d體溫正常，以后每隔3~5 d反復發熱，體溫波動在38℃~ 39℃左右，每次持續10至20 d，伴輕微咳嗽，無皮疹和關節腫痛，無頭痛、嘔吐、腹痛、腹瀉、尿頻、尿急和尿痛等表現。
12 d前(2014年8月28日)曾入住我院，當時查血常規：WBC 6.31×109/L、中性粒細胞絕對值0.88×109/L、RBC5.01×1012/L、HB 110 g/L、PLT 334×109/L，CRP68.89 mg/L；二便常規、肝腎功、心肌酶、血沉、血培養、TORCH、肥達試驗、胸片均未見異常。診斷為：(1)膿毒癥；(2)繼發性粒細胞缺乏癥。
予靜脈滴注頭孢噻肟鈉和熱毒寧、口服利血生和維生素B4等治療5 d，體溫平穩3d后于2014年9月2日出院。出院前復查CRP正常(6.91 mg/L)，血常規WBC 6.39×109/L、中性粒細胞絕對值0.45×109/L、RBC 4.7×1012/L、HB 104 g/L、PLT 302×109/L。出院次日晚上再次出現發熱，最高溫度為39.5℃，伴寒戰，在當地醫院輸液5 d（具體不詳）無效，遂再次入院。
患兒系G1P1，足月剖腹產，無產傷和窒息史。生長發育正常，按時預防接種。半歲以內健康。半歲后經常發熱、反復呼吸道感染，每年約患“急性扁桃體炎”或“咽炎”8次，患“支氣管炎”2次，無“中耳炎”或“肺炎”病史，無傳染病和藥物過敏史。家族史：患兒有2個舅舅幼年時去世，均有反復發熱病史，父母無類似病史，家族中無腫瘤和血液病病史。
入院查體：T 39.6℃，P 126次/分，R 30次/分，BP 100/75 mmHg，體重16 kg，身高105 cm。發育正常，營養中等，神志清、精神萎靡，熱病容，呼吸稍促。無皮疹、色素沉著或脫失，淺表淋巴結無腫大。頸軟，口腔黏膜見白色膜狀物，不易拭去，無皰疹和潰瘍，咽部充血，扁桃體I度大；雙肺呼吸音粗，無啰音，心臟查體未見異常。腹部軟，無壓痛，肝脾不大，四肢和神經系統無異常。
輔助檢查：血常規：WBC 4.41×109/L、中性粒細胞絕對值0.93×109/L、RBC 4.34×1012/L，HB 100 g/L、PLT 250×109/L,CRP 185.35 mg/L，免疫球蛋白定量IgG 0.86 g/L、IgA<0.07 g/L、IgM 1.38 g/L、C3 0.63 g/L、C4 0.121 g/L；淋巴細胞亞群：CD3 0.86，CD4 0.44、CD8 0.42，B淋巴細胞0.38、NK細胞0.04。血細菌培養見葡萄球菌人亞種生長（對萬古霉素、利福平等敏感），肝腎功、二便常規和肺炎支原體抗體未見異常。
診治經過：根據上述病史、查體和輔助檢查，診斷為：(1)原發性免疫缺陷病？(2)膿毒癥；(3)鵝口瘡。經靜脈滴注頭孢噻肟鈉、萘夫西林聯合抗感染治療4 d后仍發熱，最高體溫42.0℃，根據藥敏結果調整為頭孢噻肟鈉+萬古霉素治療7 d，同時予輸注靜脈注射用人免疫球蛋白400 mg/kg治療，制霉菌素片和碳酸氫鈉涂洗口腔，患兒體溫逐漸下降，住院第7 d體溫正常，復查血常規：WBC 4.72×109/L、中性粒細胞絕對值0.76×109/L、RBC 4.14×1012/L、HB 108 g/L、PLT 184×109/L，CRP 74.1 mg/L，住院第10 d復查血培養陰性，復查血常規WBC 5.89×109/L、中性粒細胞絕對值0.00×109/L、RBC 4.61×1012/L、HB100 g/L、PLT 164×109/L，CRP 51.11mg/L于2014年9月19日體溫平穩5 d后出院。
患兒出院后于2014年9月20日轉至重慶醫科大學附屬兒童醫院繼續住院治療，9月23日于該院骨髓細胞學檢查：增生活躍，粒：紅=2.8：1，粒系增生活躍，細胞有腫脹、空泡和中毒顆粒，紅系各階段比例大致正常，巨核細胞可見，血小板易見。9月23日行CD40L流式細胞術檢查：患兒CD3+T細胞表面CD40L蛋白表達基本缺失(患兒0.65%，正常對照61.14%)；診斷為：(1)X連鎖高IgM綜合征(hyper-immunoglobulinM syndromes，HIGM)；(2)上呼吸道感染。
予頭孢替安抗感染治療9 d，輸注靜脈注射用人免疫球蛋白后好轉出院。出院1個月后(2014年10月23日)該院CD40L基因分析結果回報：發現CD40L基因外顯子區域發生C．680位G>T純合突變，該突變將導致氨基酸發生G227V。
患兒自確診后規律服用復方磺胺甲惡唑預防卡氏肺孢子菌感染，每月定期輸注靜脈注射用人免疫球蛋白400 mg/kg治療。目前已隨訪3個月，未再出現發熱。最近1次血常規(2014年12月12日)WBC 4.42×109/L、中性粒細胞絕對值0.31×109/L、RBC 4.8×1012/L、HB 110 g/L、PLT 207×109/L，免疫球蛋白定量IgG 6.24 g/L、IgA<0.07 g/L、IgM 2.22 g/L、C3 1.44 g/L、C4 0.271 g/L。
討論
HIGM為一組異質性遺傳學異常，是較罕見的原發性免疫缺陷病，臨床表現和預后各不相同。該病由Rosen等于1961年首次報道，男性患兒多見，以反復感染為特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高，部分患兒常伴有自身免疫性中性粒細胞減少、血小板減少和溶血性貧血。
X連鎖HIGM的發病率低，美國最近的大樣本研究顯示為1/100萬，國內均為散發病例報道。該病多數在4歲內起病，表現為反復細菌感染，如口腔炎、上呼吸道感染、肺炎、中耳炎和腸炎等，容易發生機會性感染，如卡氏肺囊蟲、弓形蟲和小隱孢子蟲等。自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發病率升高，2/3的患兒合并持續性或周期性中性粒細胞減少，IgA、IgG、IgE明顯降低。本例患兒發病年齡約6個月，主要表現為頻繁發生的呼吸道感染，伴口腔真菌感染，中性粒細胞絕對值明顯低于正常，IgA、IgG、IgE明顯降低，臨床表現與文獻報道類似。
但該患兒首次住我院治療時，雖有中性粒細胞減少，但一般情況良好，治療順利，抗生素治療2 d后體溫即平穩，故未考慮到有免疫缺陷病的可能。直到患兒第2次又因為發熱入院，伴鵝口瘡，中性粒細胞持續性降低，才引起重視，進一步做了免疫球蛋白檢測發現IgA、IgG、IgE明顯降低，遂轉外院進一步做CD40L和基因檢查才明確診斷和分型。故臨床上對男性患兒，反復多次呼吸道感染，病程遷延，伴中性粒細胞減少者，雖無嚴重或治療困難的感染，仍需高度警惕有無免疫缺陷病，尤其是X連鎖HIGM。
本病患兒中性粒細胞減少的原因尚不明確，可能與髓系細胞前體不表達CD40或CD40L影響到髓系細胞的進一步發育有關。文獻報道部分患兒的中性粒細胞減少經輸注靜脈注射用人免疫球蛋白后可能改善，但本例患兒治療后中性粒細胞絕對值仍顯著缺乏(<0.5×109/L)，是否需要加用粒細胞集落刺激因子治療有待進一步研究。
X連鎖HIGM是一種嚴重的原發性聯合免疫缺陷病，常常發生多種嚴重和難治性感染，病死率高。患者需規律輸注靜脈注射用人免疫球蛋白替代治療，預防卡氏肺囊蟲感染，積極治療隱孢子蟲感染，根治需造血干細胞移植治療。本例患兒明確診斷后予健康指導，加強清潔衛生意識，注意清潔衛生飲食，外出戴口罩。每月1次定期輸注靜脈注射用人免疫球蛋白(每次400 mg/kg)，口服復方甲惡唑預防性治療，現隨訪4個月未再發熱，近期療效尚好，可能與患兒明確診斷和靜脈注射用人免疫球蛋白替代治療較早有關。說明如能對該病早期診斷，規范管理，避免嚴重感染的發生是能夠降低病死率的。