病例介紹
2010年，Santucci R 等人在《British journal of clinical pharmacology》雜志上報道了一個有趣的病例，病例如下：
一位56歲的男性，因患IV期非霍奇金淋巴瘤住院接受大劑量甲氨蝶呤（3g/m2）化療。該患者化療前檢測的肝腎功能均正常，無胸腔積液，無肝腎病史，也沒有服用過已知的可以導致甲氨蝶呤消除延遲的藥物或任何腎毒性藥物，然而他卻在甲氨蝶呤輸注24小時后，出現了急性腎衰竭。
經檢測，該患者用藥后48小時血漿中甲氨蝶呤的濃度高達3.76umol/L，是預期值的2.5倍，因此，他被診斷為由甲氨蝶呤的消除延遲導致的腎功能衰竭。
病例分析
那么，又是什么導致了甲氨蝶呤的消除延遲呢？
從入院開始，該患者的尿液PH值反復降低。甲氨蝶呤為弱酸性藥物，在尿液 pH＞7.0 時呈解離狀態，易于腎臟排出，當尿PH值低于7時，應用大劑量甲氨蝶呤（>1g/m2）后由于藥物溶解度下降，容易在尿中形成結晶沉淀，引起腎功能損傷及藥物排泄延遲，進而導致嚴重的黏膜炎、肝功能異常及骨髓抑制等不良反應。
因此醫生們判斷，酸性尿應該是該患者甲氨蝶呤消除延遲的原因。
充分的水化、堿化是糾正尿PH值、保證大劑量甲氨蝶呤正常代謝及清除的有效方法。然而在該患者身上，加大劑量的堿化液并沒有阻止其尿液PH值的再次下降。
真相揭示
直到患者一次從快餐店喝了330ml可口可樂后，尿PH直接從8.5下降至6.5，醫生才意識到，罪魁禍首原來是他每天喝的可口可樂！
在停止繼續飲用可口可樂后，該患者的尿PH未再出現下降，而是一直維持在8以上。應用甲氨蝶呤后第12天，血漿甲氨蝶呤濃度降到0.1umol/L，第56天，腎功能恢復正常。
總結與討論
大劑量甲氨蝶呤是治療急性白血病、骨肉瘤、淋巴瘤等惡性疾病的重要藥物，其主要的不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、皮膚黏膜損傷、肝腎功損害等。研究表明，甲氨蝶呤化療不良反應的發生率及嚴重程度與治療后機體甲氨蝶呤濃度密切相關，即存在甲氨蝶呤代謝及排泄延遲的患兒，發生不良反應的幾率更高，且越嚴重。
MTX消除延遲的診斷：
MTX用藥 24 h 后血藥濃度 ≥ 10.0 umol/L， 48h 的 血 藥 濃 度 （C48h） ≥1.0 umol/L，72 h 的血藥濃度 （C72h） ≥0.1 umol/L。
MTX消除延遲的原因：
眾多研究顯示，經歷過大劑量甲氨蝶呤化療以后有超過10%的患者會發生消除延遲。可引起甲氨蝶呤消除延遲的原因包括甲氨蝶呤本身的腎毒性，水化、堿化不充分及藥物的相互作用等。
聶艷霞等學者在一項針對兒童急性白血病的研究發現，甲氨蝶呤排泄延遲的發生率與給藥劑量、患兒年齡、飲食量、疾病危險度及是否伴有嘔吐具有顯著相關性：＜3 歲和給藥劑量大的患兒發生排泄延遲率顯著多于其他患兒，伴有嘔吐、飲食量下降及高危患兒發生排泄延遲率顯著多于無嘔吐、飲食量正常及標危患兒。但也有研究顯示，在保證充足水化、堿化的基礎上，5g/m2的甲氨蝶呤用量與3g/m2安全性是無差別的。
另外，國內外研究指出，在甲氨蝶呤化療期間飲食可樂或含有葉綠素的保健品，或合并使用非甾體類抗炎藥物、質子泵抑制藥 （PPI）、鈣離子通道阻滯劑、阿莫西林、環丙沙星等抗菌藥物也會導致 MTX 的消除延遲。
做為臨床醫生，在給予患者大劑量甲氨蝶呤化療期間，需要密切監測甲氨蝶呤血藥濃度，一旦發生甲氨蝶呤的消除延遲，應加強水化、堿化，增加亞葉酸鈣的解救量和次數，并積極查找消除延遲的可能原因。最新研究表明，用藥后血肌酐濃度的升高可以預測甲氨蝶呤的消除延遲，所以對于無法檢測甲氨蝶呤濃度的機構，或許可以通過監測到血肌酐濃度的升高來及早給予相應處理。
參考文獻
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