一種新的抗體藥物清除了在阿爾茨海默氏癥患者大腦神經元附近形成的蛋白斑塊。圖片來源：NATIONAL INSTITUTE ON AGING
在尋找治療阿爾茨海默氏癥藥物的過程中，即便是一點點的成功也會令人興奮。這解釋了一種名為BAN2401的試驗性藥物近日在美國芝加哥舉行的阿爾茨海默氏癥協會國際會議上獲得如此關注的原因。而就在幾個月前，BAN2401還看上去要加入越來越壯大的失敗候選藥物的大軍。
在二期試驗中，這種藥物并未表現出其開發者——馬薩諸塞州劍橋市Biogen公司和日本Eisai公司——設置為研究主要終點的治療效果。但在此次會議上，兩家公司展示了來自相同試驗的一系列其他分析結果。研究表明，BAN2401可能延緩了阿爾茨海默氏癥患者認知衰退的速度，并且逆轉了一種被認為驅動患者神經退化的大腦蛋白的累積。不過，表現出這些效果的患者相對較少——只有161人。同時，該研究隨機化方式的意外變化讓人們對結果產生了一些懷疑。在很多人看來，最新發現過于初級，并不值得慶祝。
“如果我們今天看到的這些結果在三期臨床試驗中也出現了，那就證明找到了改善病情的藥物。這也將是治療阿爾茨海默氏癥的首個藥物。”阿爾茨海默氏癥協會科學項目和推廣主管Keith Fargo表示，“但你不知道它們是否將奏效，直到真正在三期試驗中得到證實。”
和若干種正在開發的其他阿爾茨海默氏癥藥物一樣，BAN2401靶向在神經元附近形成黏性斑塊的蛋白碎片——β-淀粉樣蛋白。很多科學家認為，β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默氏癥的罪魁禍首——阻止了神經元之間的交流并且最終殺死它們。BAN2401是一種抗體，幫助清除被稱為原纖維的β-淀粉樣蛋白結構。原纖維處于聚集形成斑塊的過程中。
上述試驗包括856名輕度、早期阿爾茨海默氏癥患者，并且依靠一個新的認知功能測量指標——阿爾茨海默氏癥綜合得分（ADCOMS）。該指標旨在探測患有早期階段阿爾茨海默氏癥的病人經歷的微小變化。兩家公司還選定了一種復雜的創新性研究設計。該試驗是“適配性的”，而并非向5個治療小組（每個獲得不同的藥物劑量）隨機分配參與者。這種分配系統增加了患者接受到加入研究時看上去最奏效的治療劑量的可能性。
研究人員還依靠一種被稱為貝葉斯統計的統計方法，以分析不同組的患者在試驗進行時對藥物作出何種反應，而不是等到試驗完成再進行數據分析。這種方法意味著為研究人員提供了關于該藥物是否可能起作用的更早暗示。Fargo介紹說，這是貝葉斯統計被首次用于阿爾茨海默氏癥試驗。“我認為公司對這種藥物感覺非常好，并且覺得貝葉斯分析能讓更加迅速地決定是否進行三期試驗變成可能。”
不過，這一策略似乎事與愿違。對患者接受治療12個月時情況進行的早期分析本應該展示出和安慰劑相比，BAN2401在80%的時候使認知衰退率降低至少25%。但據Biogen和Eisai在2017年12月透露，該藥物沒有跨越這一障礙。相反，Eisai神經病學部門首席醫療官Lynn Kramer在日前舉行的會議上解釋說，這一可能性被判定為64%——“相對接近”。
不過，在繼續追蹤了這些患者6個月后，兩家公司變得樂觀很多。它們在今年7月初宣布，該藥物在一些患者身上產生了明顯效果。而在此次會議上，與會者首次了解了這種效果的大小：在18個月后，161名接受最高的5劑量治療的患者和接受安慰劑的患者相比，按照ADCOMS的標準衡量認知衰退減緩了30%。按照更加傳統的被稱為阿爾茨海默氏癥評估量表—認知亞量表的認知測量方法，這組患者的認知衰退速率比服用安慰劑的一組減緩了47%。大腦成像也顯示，該藥物在所有給藥組中均減少了淀粉樣斑塊的水平。同時，在18個月治療后的大腦掃描中，81%的參與者被判定為“淀粉樣蛋白陰性”。
不過，Kramer也描述了該試驗的一處未曾預料且可能產生問題的變化。調查人員監控了患者的腦部腫脹程度——這種以及其他抗淀粉樣蛋白抗體的潛在安全風險，尤其是擁有APOE4基因的患者。該基因增加了患上阿爾茨海默氏癥的風險，并且同更加快速的認知衰退相關。2014年7月，美國之外的一家監管機構——該公司并未具體指明——要求該試驗停止將這些APOE4攜帶者分配給接受最高劑量（可能也會帶來最高風險）治療的小組。該公司遵從了這一要求。
目前尚不清楚Biogen和Eisai下一步需要開展何種研究，以向美國食品和藥物管理局證實該藥物的效果。它們的后續行動將成為對這類候選藥物進行密切觀察的若干項努力的一部分。同時，兩家公司正在共同開發一種不同的靶向淀粉樣蛋白的抗體——aducanumab。該研究有望在2020年產生結果。
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