一種靶向控制噬菌體來對抗細菌的方法：噬菌體療法

　　有人的地方就有江湖？微觀世界其實也一樣殘酷。研究人員發現：假單胞菌會利用自己產生的信號分子，選擇性操縱競爭菌株中的噬菌體來擊敗敵人。這個結果或許提示了一種靶向控制噬菌體來對抗細菌的方法：噬菌體療法。

　　噬菌體仍然是人類微生物群中一個相對未知的組成部分。然而，它們可以在細菌的生命周期中發揮強大的作用。維也納大學的生物化學家Thomas B?ttcher 在《美國化學學會雜志》發表了最新的研究結果，首次展示了假單胞菌如何利用自生的信號分子選擇性地操縱競爭細菌菌株中的噬菌體來擊敗他們的競爭對手。噬菌體的這種靶向控制或將提供一種全新的生物技術和治療方法——噬菌體療法。

　　人體及其微生物群含有大量噬菌體。它們以病毒顆粒的形式感染細菌，為確保自身的生存，它們的策略之一是潛伏——以溶原形式整合到細菌基因組中，通過細菌細胞分裂進行繁殖。然而，外部信號分子可以觸發噬菌體從休眠階段突然蘇醒。一旦被激活，它們就會徹底破壞宿主細菌，從而釋放出新產生的病毒顆粒。各種復雜的調節系統決定了從溶原性生活方式到裂解性生活方式的轉變，但到目前為止，尚缺乏用小分子來選擇性控制噬菌體這種轉變的策略。

　　噬菌體參與了推動微生物進化并動態塑造微生物群落。有研究表明，腸道中噬菌體組成的改變與人類疾病有關，噬菌體可能有助于維持腸道免疫功能。 人類腸道中的絕大多數噬菌體都以原噬菌體的形式存在于其各自微生物宿主的基因組中。可以在某些條件下誘導這些原噬菌體恢復裂解生活方式，從而產生病毒顆粒（病毒粒子）并破壞宿主細胞（細菌）。這通常涉及通過 SOS 響應來滅活原噬菌體（prophage）阻遏物。 絲裂霉素 C 等基因毒性劑可通過 DNA 損傷觸發這種 SOS 反應，促使編碼修復途徑的多個基因表達。 盡管在裂解周期中的噬菌體會破壞它們的微生物宿主，但原噬菌體會為其微生物宿主帶來各種健康益處——包括例如由原噬菌體編碼的毒素和其他毒力相關因子的引入， 保護免受其他噬菌體的雙重感染，并通過調節脂多糖 O 抗原的結構進行血清型轉換等等。對于細菌種群，單個細胞自發裂解事件釋放的噬菌體顆粒也可以作為一種對抗非溶原化競爭者的細菌戰形式。 因此，原噬菌體不僅是細菌的致命弱點，也是重要的共生性狀，甚至可能是控制微生物群落的關鍵。

　　微生物-噬菌體相互作用的化學反應仍未得到充分探索。維也納大學的生物化學家Thomas B?ttcher 研究了噬菌體從休眠（溶原性）向活化（裂解性）生活方式的轉變。他們發現了跨物種的原噬菌體誘導代謝物和原噬菌體選擇性觸發因子，擴展了小分子介導的微生物相互作用的全部內容。

　　微生物之間的戰爭 不講武德

　　研究結果：銅綠假單胞菌產生的綠膿菌素觸發了多溶源性（polylysogenic）金黃色葡萄球菌菌株的噬菌體溶源性向裂解性轉化，且具有前所未見的原噬菌體選擇性——僅導致噬菌體 phiMBL3噬菌體顆粒的產生，從而破壞金黃色葡萄球菌。銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌經常在囊性纖維化患者的肺中共存，在痰樣本中甚至可檢測到高達 100 μM 的綠膿素濃度。這表明可以在人體內給與能誘導原噬菌體轉變的綠膿素濃度。

　　實驗結論：銅綠假單胞菌產生的綠膿素是一種觸發因素，它可以劫持多溶源性金黃色葡萄球菌菌株的溶源性向裂解性轉換，并導致僅選擇性產生一種原噬菌體。實驗證據表明，這種有效的原噬菌體選擇性誘導是由不同于典型 SOS 反應的機制控制的。

　　“我們已經知道噬菌體決定性地影響細菌的種群動態，微生物通過使用化學武器進行競爭，”維也納大學化學系和微生物與環境系統科學中心、微生物生物化學教授Thomas B?ttcher 表示，研究表明在復雜的微生物生態系統中，也有專門激活噬菌體的微生物，以便利用它們對抗競爭對手。研究人員可以證明，這種細菌能產生大量的信號分子觸發噬菌體的轉化，存在于金黃色葡萄球菌菌株中的噬菌體在信號作用下從一個安靜的同伴變成了一個致命的寄生蟲。

　　高度選擇性的噬菌體激活

　　“我們完全驚訝地發現，我們能夠分離和合成的化合物綠膿桿菌素，這種化合物特異性地激活了金黃色葡萄球菌中幾個噬菌體中的一個。因此，綠膿桿菌素是一種高度選擇性的藥物，”合著者Magdalena Jancheva說。絲裂霉素C誘導細菌細胞的DNA損傷，并導致噬菌體離開死亡的宿主，但研究人員發現綠膿桿菌素在金黃色葡萄球菌中釋放的噬菌體比絲裂霉素C更多，因此，綠膿桿菌素具有“非常強的作用。”

　　這一發現提供了新的視角

　　銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌在人體內占據相同的生態位。作為病原體，它們經常出現在囊性纖維化（一種先天性代謝性疾病）患者的肺部。金黃色葡萄球菌在早期占優勢，而假單胞菌隨著時間的增長越來越普遍。研究表明，化學信號劑激活潛在噬菌體這種策略，在細菌之間爭奪空間和資源的戰斗中是有效的。它提供了第一個證據，化學信號劑可以在一個多聚（噬菌體）的細菌菌株表現出選擇性——僅激活特定噬菌體。在這里，激活的噬菌體（pIMBL3）揭示了一個以前未知的分子開關，信號劑通過這個開關發揮作用。

　　“某些信號分子可以通過噬菌體激活來對抗病原體，因此可以用來啟動內部噬菌體進行治療，”Thomas B?ttcher 說。同時，噬菌體的分子開關也可以作為生物技術或合成生物學的新工具，這種分子開關通過綠膿桿菌素等信號分子選擇性地觸發病毒顆粒的產生。”研究人員總結說：“我們的發現開辟了一個廣闊的領域，我們希望在這個領域取得進展。”