上海光源用戶再次接連在《自然》雜志發表兩篇研究論文

　　Sirt6蛋白酶結構和新功能的研究獲得重要進展

　　4月4日，香港大學郝權教授研究組與康奈爾大學Hening Lin教授研究組在《自然》雜志發表了題為“Sirt6 regulates TNFα secretion via hydrolysis of long chain fatty acyl lysine”的論文，報道了在Sirt6蛋白酶結構和新功能的研究的最新進展。

　　Sirtuin就是一種通過專一去除靶標蛋白的賴氨酸上已有的修飾(乙酰化修飾)來廣泛調節一系列細胞生理活動的重要蛋白酶家族。由于它不僅涉及到細胞的衰老凋亡調控，更對腫瘤細胞的增殖等都有著決定性的意義，所以了解Sirtuin家族蛋白酶的真正的結構和功能，對我們通過基于三位結構的藥物設計方法研發重要的激活或是抑制性的藥物有著重要的意義。

　　但是，不是所有的 Sirtuin家族成員(Sirt1-7)都具有經典的去乙酰化修飾的功能。由香港大學郝權教授研究組與康奈爾大學Hening Lin教授研究組在繼發現人源Sirt5的去琥珀酰修飾的功能后，再一次對人源Sirt6的功能進行了研究。通過嘗試各種不同的酰基基團后，研究人員確認 Sirt6對豆蔻酰基和棕櫚酰基具有更高的活力。利用上海光源生物大分子晶體學光束線站(BL17U1)的高分辨率的X射線衍射，郝權教授研究組解析了人源Sirt6、豆蔻酰基化的多肽和ADP核糖的高分辨率的復合物結構，揭示了人源 Sirt6在調節TNF-alpha的分泌過程中具有去除其賴氨酸上的豆蔻酰化的功能。這對基于結構的小分子藥物設計來治療因Sirt6功能的缺失或是加強帶來的細胞衰老現象，抑或是腫瘤的發生提供了關鍵的結構基礎。《自然》雜志同期刊發評論指出，Sirt6介導的去豆蔻酰基功能開啟了研究人類 Sirtuin家族成員生物活性的新篇章。

　　能量耦合因子轉運蛋白結構與轉運機制研究獲得重要進展

　　4月14日，《自然》雜志同時在線發表了清華大學施一公課題組和中國科學院上海生命科學院張鵬課題組關于能量耦合因子轉運蛋白(energy- coupling factor transporter)結構與轉運機制研究的兩篇論文。施一公課題組和張鵬課題組分別獨立研究和報道了來源于乳酸桿菌的兩種不同配體的能量耦合因子轉運蛋白――羥甲基嘧啶轉運蛋白和葉酸轉運蛋白的結構與轉運機制。

　　能量耦合轉運蛋白是一類近年來新鑒定的轉運蛋白，廣泛存在于革蘭氏陽性病原菌之中，負責攝入一些維生素及其他微量元素。該轉運蛋白復合物包含4個組分：兩個結合并水解ATP提供能量的親水蛋白(EcfA和EcfA′)，一個識別和轉運底物的膜蛋白(EcfS)和另一個傳遞能量的膜蛋白(EcfT)。

　　施一公課題組和張鵬課題組經過不懈努力，分別利用上海光源生物大分子晶體學線站(BL17U1)解析出了這兩種不同配體的能量耦合因子轉運蛋白。通過分析該蛋白結構，研究人員發現膜蛋白EcfS與細胞膜基本處于平行狀態，而一般膜蛋白基本是垂直于細胞膜。根據這個極其特殊的構象，研究人員認為轉運蛋白EcfS通過在膜內翻轉來攝入底物。當處于垂直細胞膜的狀態時，EcfS可以與底物結合，然后翻轉進入平行狀態并釋放底物，之后返回垂直狀態進行下一輪循環，類似于酒杯在豎直狀態下接水，然后翻轉倒出杯內的水。在該過程中，親水蛋白EcfA和EcfA′水解ATP并耦合膜蛋白EcfT為EcfS的翻轉提供能量。這一轉運模式有別于目前對于轉運蛋白通用的“alternating access”模型，是一種嶄新的膜轉運蛋白工作模型。

　　此次解析的葉酸ECF轉運蛋白結構是葉酸跨膜轉運蛋白的首個結構。這一研究成果是膜轉運蛋白研究領域的重大突破，一方面使人們對ABC轉運蛋白跨膜轉運的機理有了全新的理解，更為重要的是為人們理解維生素(特別是葉酸)如何跨細胞膜轉運進入細胞的過程邁出了一大步。此外，由于該轉運蛋白只存在于細菌里，可以針對這類蛋白篩選或設計新的抗菌藥。因此本次研究成果不僅是闡述能量耦合因子轉運蛋白工作機制方面的一次突破，也對于解決日益嚴重的細菌抗藥性等問題有著參考價值。