上海有機所在手性螺環骨架配體合成研究中獲進展

　　在金屬催化的不對稱反應中，手性配體起著至關重要的作用，其設計合成受到廣泛關注。在過去幾十年里，雖然出現了數以千計的各類手性配體，但通用性好的手性配體和金屬催化劑仍為數不多。其中，南開大學周其林團隊開創性地發展了一系列以螺二氫茚骨架為基礎的手性螺環配體，在多種金屬催化不對稱反應中取得了優異的立體誘導效果，已成為在不對稱氫化、碳-碳鍵形成以及碳-雜原子鍵形成等反應中應用廣泛的一類優勢配體。但是，光學純全碳螺環配體中手性季碳的構建則十分困難，存在合成和拆分步驟繁瑣等局限性。因此，如何從廉價易得的原料出發，發展相應手性螺環骨架的高效、不對稱催化合成新方法，是非常迫切而且具有挑戰性的課題。

　　中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室丁奎嶺課題組長期致力于手性配體的設計、高效合成以及在不對稱催化反應中的應用研究，該課題組曾以SpinPHOX/Ir為催化劑，通過α,α'-二（2-羥基亞芳基）酮的催化不對稱氫化-縮酮化串聯反應，首次實現了手性芳香螺縮酮化合物的不對稱催化合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 936)，并在此基礎上發展了相應的系列螺環骨架手性雙膦配體SKP（圖1），隨后進一步改進了合成方法，可以數十克的規模在實驗室方便制備 (Adv. Synth. Catal. 2013, 2900)。目前，SKP系列配體已在Pd、Rh、Au、Cu等金屬催化的多個不對稱烯丙基化、烯烴環丙烷化、聯烯多組分烷氧羰化胺化、烯烴氫化、羰基的炔丙基化等反應中表現出優秀的催化活性和立體選擇性。

　　受上述雙膦配體SKP中螺縮酮骨架不對稱催化合成策略的啟發，丁奎嶺課題組最近設計并實現了光學活性環己烷稠合螺二氫茚骨架的高效、催化不對稱合成。在該方法中，兩分子芳基甲醛與環己酮在NaOH作用下縮合首先得到α,α'-二（亞芳基）酮，后者通過PHOX/Ir催化的不對稱氫化和Lewis酸TiCl4促進的雙重Friedel-Crafts反應，以良好的總收率和最高>99%的ee值獲得一系列手性環己烷稠合螺二氫茚骨架（圖2），成功的關鍵是Lewis酸TiCl4的選擇，確保了在酮的Friedel-Crafts反應過程中羰基α-位的手性碳原子不會消旋。需要特別指出的是，配體合成的關鍵中間體可以通過一鍋法高效制備，再施以簡單轉化即可以25克的規模高效獲得近乎光學純的環己烷稠合螺二氫茚二酚chf-SPINOL，整個過程不需柱色譜純化，極大地方便了相應手性配體的實用合成。

　　以容易大量合成的chf-SPINOL為前體，通過簡單轉化可方便地衍生得到手性單齒亞膦酰胺配體6a-c及P^N^N三齒配體11（圖3）。初步比較研究表明，這些配體分別在Rh、Ir和Au催化的不對稱氫化、氫酰化、[2+2]環加成等反應中，均表現出優秀的催化活性和對映選擇性，其性能水平與最好的同類配體或催化劑相當，特別是在(1S, 2S, 2'S)-11/Ir催化的苯乙酮的氫化反應中，TON可以達到100萬，TOF為41,666/h，反應的對映選擇性高達98%，展現出良好的應用潛力。

　　該工作發表在最近出版的J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10374-10381上, 相關中國發明ZLCN201510974151.1和國際ZLPCT Int. Appl. (2017), WO 2017107789 A1 20170629 已經授權浙江九州藥業實施。上述工作得到國家自然科學基金會、科技部、中科院戰略性先導科技專項（B類）和上海市科委的資助。