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  •   4月3日,國際學術期刊Journal of Molecular Cell Biology 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所張笑人研究組和時玉舫研究組合作研究的最新成果The histone H3 lysine-27 demethylase Jmjd3 plays a critical role in specific regulation of Th17 cell differentiation,揭示了組蛋白去甲基化酶JMJD3介導的表觀遺傳調控機制在Th17細胞分化過程中的重要作用。

      Th17細胞是CD4+T細胞的一個亞群,其主要分泌IL-17、IL-17F、IL-21和IL-22等細胞因子,其主要功能是清除細胞外細菌和真菌,在多種自身免疫疾病如多發性硬化、牛皮癬、潰瘍性結腸炎等疾病的發生發展過程中發揮著重要的調節作用。近年來,一系列研究揭示了Th17細胞分化的轉錄因子調控網絡,但是表觀修飾蛋白介導的表觀遺傳機制如何參與調控Th17細胞的分化過程目前還不清楚。

      博士研究生劉志和副研究員曹巍在研究員張笑人和時玉舫的指導下與上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員陳德桂合作研究發現,TCR信號可以快速誘導Jmjd3表達,敲除Jmjd3基因可以抑制幼稚CD4+T細胞向Th17細胞分化,而不影響Th1、Th2、iTreg細胞的體外分化。在Jmjd3敲除的CD4+T細胞中,過表達Jmjd3能夠回復Th17細胞的分化缺陷。重要的是,Jmjd3敲除后,Th17細胞的體內分化也受到抑制,因而Jmjd3敲除小鼠表現為對實驗性自身免疫脊髓炎(EAE)的抵抗。此外,Jmjd3的小分子抑制劑GSK-J4也能特異性抑制幼稚CD4+T細胞向Th17細胞分化。在分子機制上,研究人員發現在Th17細胞中,Jmjd3能夠直接結合到Th17細胞的特征性轉錄因子Rorgt的啟動子區域,并減少Rorgt以及IL-17、IL-17F、IL-22等基因啟動子區域的抑制性H3K27me3水平。該研究揭示了Jmjd3介導的H3K27me3修飾在Th17細胞分化過程中的重要作用,并提示Jmjd3可以作為治療自身免疫疾病的一個新的靶點。

      該研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及中國科學院中澳聯邦科工組織戰略合作項目的資助。

    上海生科院發現組蛋白去甲基化酶Jmjd3促進Th17細胞的分化

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