上海生科院發現肝癌治療新靶標并提出肝癌治療新思路

　　 10月9日，國際醫學期刊GUT 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所王慧研究組關于肝癌治療的最新研究成果《靶向腫瘤相關巨噬細胞CCL2/CCR2信號治療肝癌》（Targeting of tumour-infiltrating macrophages via CCL2/CCR2 signaling as a therapeutic strategy against hepatocellular carcinoma）。該研究發現，阻斷CCL2/CCR2信號可以抑制肝癌微環境中CCR2+腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的浸潤，切斷腫瘤細胞與TAMs的交互作用，重塑腫瘤微環境，激活CD8+ T細胞的抗癌功效。

　　肝癌是世界范圍內死亡率極高的常見腫瘤，中國的肝癌新發和死亡患者均占全球總數的一半，肝癌死亡率高居惡性腫瘤第二位，嚴重威脅我國人民健康和生命。肝癌的主要危險因素包括病毒感染（HBV和HCV）、糖尿病、肥胖、酗酒及代謝性疾病等，是一種典型的炎癥相關性腫瘤，目前缺乏有效的診療方法。盡管外科手術仍然是治療肝癌最主要的手段，但通常病人術后復發率較高，對化療藥物不敏感，病人生存期一般不超過1年。因此，肝癌治療亟需尋找新靶標和新方案。

　　隨著對腫瘤的深入研究，靶向腫瘤微環境中的間質細胞，重塑腫瘤微環境成為腫瘤藥物治療領域一個新的突破口。腫瘤微環境中的腫瘤細胞和間質細胞（內皮細胞，成纖維細胞，各種免疫細胞等)相互作用，共同調控腫瘤的生長和進程。TAMs作為其中重要炎性細胞，參與了腫瘤的發生發展、侵襲和轉移等過程，與腫瘤血管生成和免疫抑制密切相關。近期靶向TAMs的治療成為腫瘤研究熱點。

　　趨化因子CCL2及其受體CCR2在TAMs浸潤中發揮重要作用。李曉光等在王慧指導下，利用中國肝癌人群樣本，首次發現肝癌細胞中CCL2過度表達，其水平與病人術后生存期顯著負相關，并可以作為預測病人術后預后的獨立因子。研究人員通過建立多種小鼠肝癌模型（同源小鼠原位肝癌模型、術后復發模型、皮下接種模型等），利用新型CCR2拮抗劑或者CCR2基因敲除手段，發現阻斷CCL2/CCR2信號能夠顯著抑制腫瘤生長和轉移、降低手術后復發、延長生存期。進一步研究表明，CCR2拮抗劑可以切斷CCL2高表達的肝癌細胞與CCR2+單核/巨噬細胞的交互作用，抑制腫瘤組織內部TAMs的浸潤和M2極化，降低IL-6、G-CSF、KC、MIP-2等細胞因子的表達，從而有效緩解腫瘤的免疫抑制能力，激活殺傷性CD8+ T細胞的抗癌功效。

　　該研究揭示了CCL2/CCR2介導的腫瘤微環境中肝癌細胞和TAMs交互作用在肝癌生長、轉移和術后復發過程中的重要功能和分子機制，并利用CCR2拮抗劑靶向腫瘤相關巨噬細胞，證實CCR2可作為肝癌治療的靶標，為抗肝癌藥物研發提供了新的思路。

　　該研究得到國家科技部、國家自然科學基金委、中國博士后基金委、中國科學院和上海市科委的資助。

CCR2拮抗劑靶向腫瘤相關巨噬細胞激活CD8+ T細胞抗癌效應