上海生科院在工作記憶機制研究中獲進展

　　 10月24日，中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所李澄宇研究組在《科學》雜志發表了題為《內側前額葉在“延遲期間”的電活動對工作記憶任務學習的貢獻》的科研論文。這項研究通過干預“延遲期間”小鼠大腦內側前額葉（mPFC）的電活動影響了記憶任務的學習正確率，闡明了該腦區在記憶學習過程中放電模式變化的規律。

　　“工作記憶”(working memory) 是一種重要的短時程記憶，它負責對“正在經歷”的信息進行短暫的儲存和運用。例如做心算時（17 X 24 = ？），大腦需要在一個延遲期對不同位數進行符合運算規則的操作，而中間結果需要在記憶中被暫時存儲下來，最后完成相應運算。又如在打電話時，如果被告知一個陌生號碼，則需要在記憶中把這個號碼暫時存儲下來，然后將電話撥出。實際上，“很難找到一個不需要工作記憶參與的任務，使之成為智能認知的核心組件之一”。前人的研究表明，工作記憶的好壞和人類智商有相關性，工作記憶的缺陷也常在多種腦疾病和衰老過程中出現。

　　前人在研究中還發現，大腦的前額葉（額頭后面的大腦區域）神經元的電活動對于工作記憶非常重要。但是，前額葉在工作記憶中的具體貢獻機制，目前還是個重要的未知問題。具體的核心困難有兩個：工作記憶是“秒”級的記憶，而傳統的實驗手段操縱神經元會造成長時程甚至永久性的影響，不能實現“秒”級的干預；此外，很多研究中用到的行為學范式無法區分記憶的存儲與抉擇等其他腦功能。

　　為了探究這個問題，李澄宇研究組訓練小鼠學習一個工作記憶任務，其中記憶的存儲與抉擇行為在時間上相互分離（圖A, B）。在這項任務中，小鼠先后聞到兩個一樣或者不一樣的氣味。如果氣味不一樣，小鼠可以舔水從而得到水作為獎勵。小鼠在不做任務時是限制飲水的，因此水是一種獎勵。如果氣味一樣，小鼠則需要抑制自己不去舔水。在聞到兩次氣味之間，有一段無氣味的“延遲期”；而在這段時間里，小鼠需要記住第一個氣味，然后才能和后面第二個氣味作比較。這一任務的特點和優勢就在于這一延遲期的設計，使小鼠無法做出抉擇行為，從而可以特異性地研究信息的存儲行為。

　　為了檢測在“延遲期間”小鼠前額葉電活動對學習記憶任務的重要性，李澄宇研究組使用了“光遺傳”這項較新的技術。這項技術通過在哺乳動物大腦神經元中表達微生物的感光蛋白，后通過對其進行光照調節神經細胞的興奮性。這種調節是在秒級的時間尺度上，并且可以是雙向的，即上調或下調其電活動。用光遺傳手段，特異性地只在“延遲期間”對小鼠內側前額葉的神經元進行電活動的上調或下調操作，都會使小鼠的學習正確率下降（圖C）。有趣的是，一旦小鼠熟練掌握了任務，對電活動的操作就不能再影響完成任務的正確率（圖C）。這一結果表明“延遲期間”前額葉的電活動對學習工作記憶任務有重要的貢獻。

　　這一結果與前人的大多研究結果不同，也就是說前人多數的研究結果認為內側前額葉皮層在工作記憶任務學會之后還是起作用的。為了解釋這種表面上的矛盾，李澄宇研究組用光遺傳手段在抉擇期間操縱了神經電活動，觀察到在學習后期和學會后確實有行為上的缺陷，從而表明前人的結果可能是因為用損毀或藥理學等手段在操縱延遲期間神經元活動的同時還影響了抉擇行為。這一結果還說明了用具有秒級尺度的光遺傳手段研究工作記憶的必要性。

　　在接下來的電生理記錄實驗中，李澄宇研究組觀察到神經元群體的放電強度在學習期間要比學會以后高（圖D），對不同氣味記憶的相關性電活動差異在學習期間比學會以后大，而這種差異和小鼠的學習成績正相關。這說明在學習期間，內側前額葉的電活動可以參與編碼工作記憶的內容。

　　這些實驗結果闡明了前額葉在延遲期間的電活動在工作記憶任務學習過程中的重要性，有利于理解工作記憶這一核心腦功能的機制。作為一個基礎研究成果，還需要大量后續的持續性研究才能在改進人類的工作記憶及疾病中的應用等方面取得進展。

　　該課題由博士生劉鼎、顧曉煒、朱嘉通力合作完成，實驗室的其他成員在試驗實施過程中積極參與，都發揮了重要作用。該課題得到中科院百人計劃、科技部“973”計劃等項目的資助。

圖注：(A)小鼠行為訓練系統。(B)工作記憶任務示意圖。(C)行為學和光遺傳操作結果。行為正確率 =（正確+正確拒絕）/ 全部。每個點代表一組（session）訓練的成績，每天5組（共100 次，每組20次）。抑制工作記憶期間的神經元活動可以明顯地降低學習期間的行為正確率（***），但是在完成學習后則不影響（n.s.）。(D)內側前額葉神經元在整個訓練過程中群體電活動的變化。每一行代表一個神經元，顏色代表神經元電活動的放電頻率（標準化后）。1～5秒是工作記憶期間。結果顯示學習中記憶期間反應更強。