上海生科院等揭示RNA編輯表觀遺傳位點的系統進化規律

　　7月28日，PLOS Genetics 雜志發表了中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態研究所李軒研究組題為The landscape of A-to-I RNA editome is shaped by both positive and purifying selection 的研究論文。該工作通過對多生物物種RNA編輯事件的系統發現和分析，首次揭示了RNA編輯表觀遺傳位點的系統進化規律，及其主要在動物神經功能和神經發育上的作用。

　　RNA編輯是轉錄后RNA分子發生堿基插入、刪除或替換，從而導致基因編碼序列改變的機制。目前研究最多的是A-to-I RNA編輯，即廣泛存在于后生動物中RNA上腺嘌呤(A)脫氨基變為次黃嘌呤(I)的堿基變換。A-to-I編輯是由一類作用于RNA分子的腺苷脫氨酶（ADAR）催化，主要發生在RNA雙鏈結構區域。而次黃嘌呤在翻譯的過程中會被識別成為鳥嘌呤(G)，帶來mRNA 編碼改變，增加遺傳多樣性。針對A-to-I RNA編輯的表觀遺傳作用，存在一系列關鍵問題亟待回答。首先，A-to-I RNA編輯是如何、并在多大程度上影響轉錄組編碼基因的多樣性？其次，RNA編輯事件本身在進化中如何被約束和選擇？RNA編輯的表觀遺傳作用是否導致相關基因的進化動力學改變？最后，RNA編輯的表觀遺傳作用帶給宿主的適應性是通過哪些功能怎樣實現的？進化中被選擇的有益RNA編輯事件，有怎樣的功能偏好性？

　　針對這些問題，李軒研究組博士生周紅霞、博士后余曜等人，與中國科學院上海巴斯德研究所研究員郝沛、美國密之根大學教授王紅兵合作，利用果蠅7個物種構建了一個由進化上相近的物種（進化距離～4500萬年）組成的模型系統，并開展特定時間跨度內A-I RNA 編輯事件的發現和進化追蹤。通過收集多維轉錄組大數據、系統篩選和鑒定，該研究共發現了9281個A-to-I RNA編輯事件，其中5150(55.5%)分布于2734個基因的編碼區(CDS)。進化遺傳分析發現這2734個基因屬于1526個同源基因家族，約占7個果蠅物種總基因家族的5%。根據CDS區內編輯位點的保守性，這5150編輯事件被分成3種不同的類型：第一類位點發生在單基因家族基因上；第二類發生在多基因家族基因上，但位點不保守；第三類發生在多基因家族基因上，且位點保守。對這三類位點及其基因進行選擇分析發現，第一和第二類位點均受到純化選擇（負選擇）影響，而只有第三類位點受到正選擇壓力。重要的是，發現第三類位點高度富集于神經系統的元件和功能中。通過對這三類編輯位點進行不同組織、不同發育時期以及動物變態發育過程中的分布及變化分析，第一次發現了A-to-I RNA編輯在動物發育、交配（mating）等生理過程中動態變化的證據，進一步支持了三類不同編輯位點的重要功能。這些結果都指向神經系統功能，說明了RNA編輯表觀遺傳作用的適應性主要通過神經系統功能實現。神經系統功能是檢驗有益RNA編輯位點的主要標準。以上發現，揭示了由RNA編輯表觀遺傳機制引入的編碼可塑性，而產生一類新的二分變異。在二倍體有性生殖系統中，它是維持基因表達雜合性的一個重要機制，對克服等位雜合子分離有不可替代的優勢。

　　該工作得到了國家重點基礎研究（“973”計劃）和自然科學基金委項目的支持。