上海藥物所新型手性配體設計及不對稱催化研究取得突破

　　在金屬催化的不對稱反應研究中，手性配體是影響反應立體選擇性的一個關鍵因素，因此設計結構簡單、合成方便、催化選擇性高的手性配體是不對稱合成領域有機化學家們一直關注的一個課題。在過去的三十年里，雖然這方面的研究取得了很大的進展，發明了一些催化選擇性優秀的手性配體，但大部分結構復雜、合成步驟冗長，發展結構新穎、骨架簡單的手性配體仍富有挑戰性。

　　結合在過去數年的工作中對手性硫化學和手性烯烴化學的研究積累，中國科學院上海藥物研究所徐明華課題組最近提出了基于硫手性的具有簡單開鏈分子骨架的全新手性硫烯類配體的概念。相比已報道的手性烯類配體，手性硫烯化合物無需構建復雜的橋環或雙環碳手性骨架，合成更加簡單;而且由于分子中內在的硫手性直接與金屬催化中心連接，可能更加有利于反應的立體選擇性。

　　研究發現，設計的兩類簡單手性硫烯化合物即手性亞磺酰胺-烯和手性亞砜-烯均能與金屬銠形成配合物，在硼酸對α, β-不飽和羰基化合物的不對稱1, 4加成中，表現出很高的催化活性和優秀的對映選擇性。相關研究結果分別發表在英國皇家化學會期刊Chem. Commun. (2011, 47, 7230-7232)和美國化學會期刊Organic Letters(2011, 13,3410–3413)。這兩項工作系統地闡述了基于硫手性及硫配位的手性硫烯類化合物作為新型手性配體在不對稱反應中的可行性。其中，手性亞磺酰胺-烯的研究報道首次詳細地提出了手性硫烯配體的設計理念，文章發表后被Synfacts (2011, 9, 0985)作為有機合成亮點報道。

　　進一步的研究還成功設計了結構更為簡單的直鏈線性分子骨架手性硫烯配體(僅兩步簡單反應“一鍋”合成，Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 1764-1768，封面文章)，并用于更加挑戰的催化不對稱1,2-加成，構建一系列含有季碳手性中心的α-羥基酸和α-羥基酮類化合物，產物的最高ee值可達99%。研究成果發表在《德國應用化學》上(Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 780-783)。其中，硼酸對α-二酮類化合物的催化不對稱1,2-加成研究為國際上首次報道，該方法的建立同時也為催化不對稱合成抗憂郁藥物citalopram中的手性1,3-二氫異苯并呋喃骨架提供了一種新的策略。該方法可以期望用于系列類似藥物分子的高效不對稱合成。

　　該系列研究工作得到了國家自然科學基金委員會、科技部和中國科學院的大力支持。

手性硫烯配體的設計

Org. Biomol. Chem.雜志封面