專訪沃爾夫獎得主何川：38歲開始了一個新領域

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“我想，他們可能想挑一個大家都想不到的人吧！”

近日，2023年度沃爾夫獎揭曉。美國芝加哥大學教授、華裔化學生物學家何川教授因其在“RNA表觀遺傳學領域”的開創性貢獻，與來自日本東京大學的Hiroaki Suga以及來自美國斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了本屆沃爾夫化學獎。

何川在接受《中國科學報》專訪時，笑稱自己對獲獎感到有些意外。在本次訪談中，他講述了自己如何突然之間對科研“開竅”，又如何在38歲那年開創并引領了一個嶄新的研究領域。

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何川  受訪者供圖

始創于1976年的沃爾夫獎是國際最高學術大獎之一，每個獎項獎金為10萬美元。據統計，約1/3的沃爾夫獎得主最后都獲得了諾貝爾獎，因此沃爾夫獎又被稱為“諾獎風向標”。

何川是第9位獲獎華人。在此之前，獲得過沃爾夫獎的華人科學家有：吳健雄（1978年物理學），陳省身（1983年數學獎），楊祥發（1991年農業獎），袁隆平（2004年農業獎），錢永健（2004年醫學獎），丘成桐（2010年數學獎），鄧青云（2011年化學獎），翁啟惠（2014年化學獎）。

好奇心驅動下，開辟一個全新領域

《中國科學報》：你獲得沃爾夫獎的消息在國際學術界引起了廣泛關注，你獲獎的心情如何，這次獲獎對你的科研生涯有著怎樣的意義？

何川：這的確是一個重要的獎項，對科研人員來說是對研究工作很有分量的認可。

我當然很開心，有一種很rewarding（付出努力得到回報）的感覺。我現在站在50歲的尾巴上，感覺自己還蠻年輕的，接下來還有很多有意義的事情可以去做。

《中國科學報》：你認為大獎為什么會青睞你的工作？

何川：我自己也挺困惑的，我覺得他們可能想挑一個大家都想不到的人吧（笑）。

一定要說的話，我想可能因為我們領銜的RNA表觀遺傳學領域是一個比較基礎，有著廣泛意義的領域，而我們在其中做了開創性的工作。我非常感謝評委會的各位科學家的厚愛。

《中國科學報》：沃爾夫獎也被很多人看作是“諾獎風向標”，因此有媒體宣傳你已經“殺入諾貝爾獎決賽圈”。對這樣的聲音你怎么看？

何川：在我看來，科研就是在好奇心驅動下，做讓自己開心的、對社會也有意義的事。能被一個獎項認可是巨大的榮譽和未來的動力。

《中國科學報》：我們知道，你是“RNA表觀遺傳學”“表觀轉錄組學”領域的開創者，這是生命科學前沿領域中為數不多的，由華人科學家發現并引領的研究方向。請問你是如何開辟一個全新的領域的？

何川：我30歲那年（2002年）在芝加哥大學建立自己的獨立實驗室，從助理教授做起，最開始幾年做了各種各樣的純化學研究、微生物學、結構生物學和生物化學研究。從2008年起，我決定尋找一些新的方向。

我博士期間的研究方向是DNA損傷修復，后來自己實驗室也開始做DNA表觀遺傳學。所謂“表觀遺傳”，就是在DNA序列沒有發生改變的情況下，DNA堿基上被甲基、組蛋白上被各種化學修飾，進而影響基因表達的遺傳現象。

DNA上一些堿基被甲基化修飾后會產生損傷，但這種損傷是可逆的，生物體中有一些去甲基化酶能夠修復這種損傷。2008年左右，我和芝加哥大學的同事討論，在RNA上也有很多種化學修飾，它們是不是也能影響基因表達呢？它們是不是也是可逆的呢？

這么一想，思路就打開了。

我們知道，人類基因組含有約30億個DNA堿基對，但人體上有幾十萬億個細胞。僅憑DNA序列不太可能滿足人體的復雜性和多樣性。過去人們知道，DNA和蛋白質上各種各樣的修飾極大地增加了基因調控復雜性和多樣性。但是RNA上的類似修飾，在此之前似乎從未有人提出和仔細研究過。

我們于2010年第一次提出了這個概念，2011年就發現了第一個RNA去甲基化酶。這個領域很快就進入了一個上升期。2013年，我們發現了第二個RNA去甲基化酶。之后我們與世界各地的研究組合作，構建了大量動物模型，發現幾乎在每一種細胞形態中，RNA的甲基化都是不可或缺的。生物的早期胚胎發育、干細胞分化、疾病的發生和發展等過程，都受到RNA表觀遺傳修飾的調控或影響。

我們課題組發表的論文每年的引用量，2011年到2022年幾乎是指數級增長。這個領域突飛猛進，感覺大概有成百上千實驗室在做RNA表觀遺傳學的研究。

《中國科學報》：做一個領域的開創者是什么樣的體驗呢？

何川：當你發現了一個別人可能忽略的有潛力的方向，因為起步早，在這個方向上又投入巨大，因此就有了很大的先發優勢，這樣基本上可以一直保持領先的態勢。

《中國科學報》：那么在這個領域，你們未來會向哪些方向發力呢？

何川：我常跟學生開玩笑，做科研離“中心法則”越近越好。“中心法則”就是遺傳信息通過轉錄，從DNA傳遞給RNA；再通過翻譯，從RNA傳遞給蛋白質的過程。這是生命科學最核心的法則。

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中心法則。圖源：受訪者提供

事實上，我們就是通過“中心法則”，看到基因調控已經有了DNA的修飾、蛋白質的修飾，從而想到應該會有RNA修飾參與調控，才開始了這個領域的探索。

同樣，過去10年我們主要圍繞RNA到蛋白質這一段的基因表達調控問題開展研究，這里面有很多東西可以做，也有很大的成果和轉化潛力，未來我們還會繼續發掘。與此同時，從DNA到RNA這一段，RNA化學修飾如何反過來對染色質進行調控，這方面的研究我們才剛剛開始起步。

開竅，要在痛苦中轉化

《中國科學報》：你在科研道路上的成長是一帆風順的嗎？回顧你的科研生涯，哪些經歷塑造了今天的你？

何川：我的第一個重要時刻出現在讀博士期間。對絕大多數做科研的人來說，這都是個在痛苦中轉化的階段：不管你原本學習有多好，都不一定能很順利地學會做科研。

我大概是讀博第三年尾的時侯，突然醍醐灌頂，意識到自己可以設計新的獨立的課題并且完成它，接下來一年里我咣咣咣地做了好多工作，后來畢業前發表了好幾篇論文，是一個挺開心的過程。

《中國科學報》：這種開竅是怎么出現的？

何川：就是做了很多實驗，讀了很多文獻，量變積累成質變，突然一天就開竅了。而且一個方向做通了，其他方向也能融會貫通。

我當時的導師Stephen J. Lippard是一位非常著名的科學家，他教會我做科研一定要非常嚴謹，絕對不能馬馬虎虎、得過且過。他對我說，你將來可以做各種各樣的事情，但是在你現在讀博士的時候接受最基礎的化學訓練，打好扎實的合成化學基礎，你未來會受益無窮。事實證明他說的完全對。

《中國科學報》：你從純化學背景出發，為什么會轉而去做生命科學的研究？

何川：順著化學領域繼續做下去，應該是比較容易的一條路。但我總覺得生命科學方面可能會有一些新的機會，出于某種直覺，我就這么做了。

每5到8年，“重置”一次研究方向

《中國科學報》：我看到一位清華學子在你的實驗室學習后，如此總結道：“何川實驗室的第一大差別就是有錢。因為基金多到花不完，何川實驗室使用高級而昂貴的儀器和試劑，使得大家做實驗的速度非常快。”這個評價非常有趣，你怎么看待平臺和資源對科研工作的影響？科研人員應該如何打造自己的研究平臺，更好地獲得和使用資源呢？

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圖源：清華學堂生命科學實驗班網站

何川：（笑）我也看到了這個。然后我把這篇文字發給我早期的學生，他們都“憤憤不平”，說我們那時候條件也是很普通的。事實上，所有實驗室都是從沒錢走過來的。

科研資源的確很重要，尤其是對有創造性的學者，足夠的資源才能保障做自己想做的事。我覺得中國在這方面也有很大的投入。包括政府層面資助和支持的項目，民間成立的科學大獎和資助項目等。這不是簡單地“撒錢”，關鍵是資源的合理配置和高效利用。

說白了，還是科研工作者要做出有特色有價值的工作，才能獲得更多資源，才能更好地使用資源。

《中國科學報》：我看到很多年輕的科研工作者，都為如何確定未來主攻的科學問題有過迷茫。你作為一個重大領域的開拓者，有什么訣竅可以傳授嗎？

何川：我自己也走了很多彎路，也沒什么訣竅，可能分享一點心得吧。

作為一個年輕的科研工作者，感覺首先是把手中的工作做好。要能夠立足，再思考下一步的規劃。

這時你需要有開放的心態和獨立思考的習慣，努力形成自己獨特的研究特色。然后可以通過合作，把自己的特色跟別人的特色相結合。你會發現，你自己越有特色，就會有越多人愿意和你合作，也越有可能碰撞出嶄新的思路和方向。

即便已經找到了很好的研究領域，也不能只顧著在這條路上走下去，潛意識里每5到8年考慮“重置”一次自己的研究方向。因為如果你不去開辟新的思路、新的方向，就可能慢慢地被時代的潮流淘汰掉。

《中國科學報》：前面圍繞如何做科研你做了很好的分享，科研和人生很多時候是相通的，有沒有你最想告訴青年科研人員的一點人生感悟呢？

何川：我有個朋友說得非常好，他說人要做到“正直、熱情、低調”，在這個基礎上，我想再加上一個詞：“堅強”。

正直，別人才會推心置腹地和你合作；熱情，才有做事情的動力；低調謙遜，才能站得高看得遠；堅強，才能克服人生中的種種困難。