炎熱的八月，由火石創造舉辦、生物探索協辦的《2017杭州生物醫藥產業創新與投資洽談會》在蘇州獨墅湖湖畔舉行，筆者有幸見到了“科普達人”、蘇州偶領生物總經理兼執行董事謝雨禮博士。他撰寫的系列科普文章在行業社交媒體受到了廣泛傳播與稱贊。
據悉，謝雨禮博士畢業于南開大學化學系，獲得中國科學院上海藥物研究所的博士，在哥倫比亞大學從事博士后的研究。在美期間，謝博士曾在哥倫比亞大學醫學院與默克合作的聯合實驗室從事新藥研發。回國后先后在揚子江藥業、日本大冢和藥明康德任職，從事立項、研發和項目管理、以及運營和市場情報工作。
在PD-1單抗為代表的生物大分子風頭正勁時，謝雨禮博士卻選擇了傳統的小分子化學藥物，創辦了蘇州偶領生物。談及為何做出這個選擇時，謝博士表示，這源自他20年前的博士課題就是“小分子藥物研發”，創業必須做自己最擅長的事。
最成功的“小分子抗腫瘤藥物”——伊馬替尼
謝博士認為最成功的“小分子抗腫瘤藥物”是2001年批準上市的伊馬替尼。作為全球首個上市的小分子靶向治療藥物，它具有劃時代的意義，開創了腫瘤分子靶向治療的新時代。伊馬替尼把慢性粒細胞白血病（CML）的五年生存率從30%提高到90%，使得這種兇惡的疾病變成了可控制的慢性病。如今這款藥物（即諾華的格列衛）已經進入中國醫保，多家仿制藥也紛紛上市。伊馬替尼的成功使得制藥界對于靶向藥物研發的熱情空前高漲，之后，針對各種腫瘤類型和突變基因的所謂替尼類藥物紛紛上市。小分子靶向藥物至今仍然是精準醫療的主要內容和發展方向之一。
未來10年小分子藥物又將迎來快速發展
小分子與大分子藥物是兩種不同的藥物形式。大分子特異性強、安全性高，可以作用于蛋白相互作用，但一般只能靶向細胞表面的靶點；小分子藥物可以進入細胞內、生產成本相對低，可以口服，但一般難以作用于蛋白相互作用。
因此，兩種藥物形式是互相補充的，將來一定是齊頭并進，共同發展。只是大分子藥物比較新，基數低，近年來發展迅速，給人造成“小分子是昨日黃花”的錯覺。從市場份額來看，小分子仍是瘦死的駱駝比馬大，占有率達70%。今后，不但大分子，新的藥物形式，比如細胞治療，基因治療和腸道菌等，會在新技術的推動下迎來快速發展。
小分子藥物作為傳統藥物，技術上相對成熟，發展受制于新靶點的發現。然而，隨著共價抑制劑、蛋白相互作用抑制劑（PPI）、變構抑制劑、PROTAC等新技術的出現，使得小分子藥物可以像單抗一樣，靶向過去無法企及的靶點，又打開了新的應用空間。
譬如去年5月，由艾伯維與羅氏合作開發的首個PPI抑制劑Venclexta獲得FDA批準，這是一款B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。因此在謝博士看來，未來10年小分子藥物將再次迎來快速發展。
藥物聯用是趨勢
毋庸置疑，腫瘤治療已經逐步進入了精準醫療加免疫治療的時代。以PD-1、雙特異性抗體為例的免疫療法也是投資者和大公司特別關注的香餑餑。國內在研的已進入臨床試驗狀態的PD-1/PD-L1主要企業有恒瑞醫藥、信達生物、君實生物、百濟神州、康寧杰瑞和譽衡藥業等。
如果說靶向藥物給我們帶來了精準醫療的概念，那免疫療法帶來了，準確地說應該是增強了聯合用藥的理念。所以，以后的格局將是包括小分子藥物、大分子、細胞療法、基因治療、疫苗等多種治療方式的聯用，共存。甚至在研發階段，就會通過聯用來提高成功率。
免疫療法臨床試驗：提高成功率，減少無意義的重復性研究
《紐約時報》最近報道，美國免疫療法臨床研究已經如此擁擠，以至于病人不夠用。據謝博士透露，全球已經有關免疫療法的臨床試驗超過了1300個，這種過熱現象引發了行業內的擔心。
在他看來，一方面，人們對免疫療法的理解跟不上臨床試驗的發展速度，包含各種藥物聯用的臨床設計比較盲目；好的一方面是，臨床試驗先做，這也反過來促進了基礎研究的發展。這是免疫療法與其他藥物研究顯著不同的地方。
長期來看，各種療效類似的藥物上市，特別是昂貴藥物的組合，將會加重醫療負擔。還有，免疫療法占據了太多的研發資源，使得有些公司為了進行免疫療法試驗而砍掉了其他的項目，這間接影響了其他領域的發展。
總而言之，過分的追捧“免疫療法”對行業而言，是有弊有利。對中國而言，由于免疫療法的核心“PD-1”有望進入腫瘤的基礎療法，而中國的支付能力較弱，進入的企業越多，將更有利于患者。然而，企業從市場回報和長期發展的角度上，必須考慮提高成功率、減少沒有意義的重復性研究。
此外，謝博士還強調，申報并不代表一定會上市，無論是“替尼大戰”還是“PD-1大戰”，在當前高標準的政策環境下，到最后究竟有多少個產品上市還無法預測。對于中國患者而言，目前的腫瘤治療藥物并不是太多，而是太少。
理性看待我國制藥產業與世界的差距
新藥研發具有長周期的特點。在制藥行業的術語叫做“雙十”成本，即一個新藥的研發平均需要10年的時間、10億美元的成本。另外，中國過去的審評速度也比較慢。謝博士相信，監管方一系列“簡政放權”的鼓勵措施，會加快中國新藥的上市的速度。
此外，并不是所有藥物都需要10年的時間，譬如克唑替尼開發只用了4年的時間。中國的藥政改革已初見成效。阿斯利康第三代EGFR抑制劑奧希替尼美國上市后幾個月就進入中國市場。樂觀的估計，他認為中國在一年后就會有PD-1產品的上市。
謝博士最后表示，整體來看，無論從哪個層面，即使是仿制藥（生產水平），中國與世界還是有一定的差距。不過，近年來中國追趕的特別快，他相信未來5到10年內，中國制藥整體水平會大幅提高，某些細分領域或將超過美國。