對于使用丙戊酸鹽的患者而言，血氨水平應多長時間監測一次？當血氨水平高于正常范圍，尤其是患者并無明顯癥狀時，臨床應如何處理？
病例
患者為26歲女性，體型肥胖，罹患孤獨癥譜系障礙（ASD）及嚴重智力殘疾，因撞頭、咬拳頭、扔物件等行為問題收入精神科。給予丙戊酸（VPA）250mg，每天4次，2個月后病情改善，總體達出院標準，但病情時有波動。
入院期間，實驗室檢查示血氨水平升高，未特殊處理，后自行下降。出院后，患者轉入患者團體之家（group home）生活，本文作者負責隨訪復診。鑒于患者仍存在行為紊亂及心境不穩，在丙戊酸基礎上聯用喹硫平。如今距患者入院已有5年；患者仍偶爾出現行為問題爆發，但總體平穩，定期參與一項社會心理康復項目，以提高社交及解決問題的技能，同時也可保證白天有地方可去。患者入院前與父母共同居住，在團體之家生活期間，父母同樣密切參與了患者的生活，周末及假日與患者規律共處。
本文作者長期關注患者的實驗室檢查結果，包括每3-6個月測定一次血氨。2016年5月，患者的VPA血藥濃度為98 mcg/mL（治療窗通常為50-100 mcg/mL），肝酶無異常，堿性磷酸酶（ALP）、谷草轉氨酶（AST）及谷丙轉氨酶（ALT）分別為46 IU/L、26 U/L和24 U/L，但血氨濃度達147 mcM/L（參考范圍19-87 mcM/L）。檢驗科為此發送了警報，但患者看上去并無明顯異常。
近年來，患者的血氨水平在27-87 mcg/dL之間波動。然而在接到檢驗科警報后，本文作者約每個月就會復查一次血氨。
本次檢查，患者的血氨為90 mcg/dL，本文作者又收到了一次警報，但患者臨床狀況一如既往，當前可觀察到的溝通技巧受損也是長期存在的。患者的主診醫生也表示未觀察到患者有明顯異常，該醫生甚至還專門咨詢了消化科大夫，對方說：“我們是治病的，不是治數字的。”尿分析也排除了感染的可能性。
患者開始使用益生菌和纖維素治療，患者的主診醫生建議降低丙戊酸劑量。此時患者的丙戊酸用量為250mg bid + 500mg qn，后減量至250mg tid，兩周后減量至125mg bid + 250mg qn，即總量從1000mg/d減至500mg/d。
第二次減量后，本文作者接到急診室的電話：患者出現了一次“發作”（撞頭導致頭皮出血），被團體之家送至急診。患者表現安靜，可平躺接受CT檢查；頭顱CT未見顯著異常，血氨50 mcg/dL。體格檢查無其他顯著異常，無需入院治療。本文作者通知急診科醫生，下周將復診該患者，丙戊酸鹽劑量暫不調整，喹硫平由50mg bid+100mg qn加量至100mg tid。急診科醫生認為此方案可行，并表示會將本文作者們的討論內容告知患者父母。
30分鐘的復診中，患者表現如常，熱切地盯著平板電腦播放的視頻，邊看邊笑。患者雖然在父母的指令下說了“Hi”，并在檢查運動障礙時張口配合了檢查，但與外界環境的交流總體很少。團體之家的工作人員及其父母均報告稱，患者狀況良好。
發現高血氨癥4個月后的復診中，患者仍無明顯癥狀，精神及軀體狀況均良好。又過了3周，患者復查丙戊酸鹽血藥濃度49 mcg/mL，ALP、AST及ALT分別為56 IU/L、14 U/L和16 U/L，血氨為64 mcg/dL。
討論
丙戊酸鹽可導致血氨升高，與某些藥物（如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮、勞拉西泮等）聯用時風險可能更高。其中，利培酮和勞拉西泮在臨床中經常與丙戊酸鹽聯用，尤其需要警惕。
Murphy和Marquardt評估了55名使用丙戊酸鹽患者以及12名使用其他抗癲癇藥患者的血氨水平。結果顯示，使用丙戊酸鹽的患者中，超過一半出現血氨升高，而使用其他抗癲癇藥的患者中無一出現。然而也有文獻回顧顯示，所有癥狀性高氨血癥患者在使用丙戊酸鹽的基礎上也聯用了其他藥物。
本例患者血氨水平的升高發生在肝功能正常的背景下，丙戊酸鹽的劑量及血藥濃度也在正常范圍內。然而，安全的治療并不一定能規避潛在不良事件的發生。
回顧美國精神醫學學會（APA）雙相障礙實踐指南，其中提到了丙戊酸鹽對肝功能的潛在不良影響，但未具體提及血氨水平。丙戊酸鹽的肝臟不良反應表現包括萎靡、疲乏、易激惹、食欲下降、嘔吐、過度通氣及意識模糊等。本例患者的高血氨發生于肝功能正常的背景下。
臨床中，使用丙戊酸鹽的患者一旦出現腦病表現，包括意識水平變化、萎靡不振等，伴有局灶性神經系統體征及癥狀，即應考慮完善血氨檢查。本文作者不會針對無癥狀患者開展常規監測，但本例患者同時罹患ASD及智力殘疾，且既往曾有過血氨升高，情況相對特殊。事實上，一些特殊人群，如兒童、老年人、智力殘疾個體及某些疾病（如ASD）患者，發生丙戊酸鹽相關高氨血癥的風險更高，且較少能夠主動報告癥狀。對于這些人群，應在家人及其他照料者的幫助下獲取基線狀況并加以跟蹤；一旦偏離基線軌跡，尤其是出現肝性腦病表現，即應考慮高氨血癥可能。
治療方面，可考慮停用其他可能導致高氨血癥的藥物，使用益生菌及藥物改善便秘，以及減量或停用丙戊酸鹽。對于肝性腦病而言，也可以使用新霉素及乳果糖等特異性治療手段。鑒于肝內肉堿耗竭可能是丙戊酸鹽導致高氨血癥的通路之一，L-肉堿或可一試。
本患者并未完全停用丙戊酸鹽，僅僅進行了減量，血氨水平也較前下降。Raja及Azzoni的個案報告中，醫療團隊在發現高氨血癥后同樣僅降低了丙戊酸鹽劑量，提示丙戊酸鹽血藥濃度與血氨水平存在正相關性。然而，仍需進一步開展研究，探討無癥狀性高氨血癥對長期使用丙戊酸鹽治療者的影響。
來源：醫脈通