MAPKs的失活是由各種磷酸酶執行的。一個非常保守的專門磷酸酶家族是所謂的MAP激酶磷酸酶(MKP)，它是雙特異性磷酸酶(DUSP)的一個亞群。[5]顧名思義，這些酶能夠從磷酸酪氨酸和磷酸蘇氨酸殘基中水解磷酸基團。由于去除任一磷酸基團將大大降低MAPK活性，基本上消除信號，因此一些酪氨酸磷酸酶也參與滅活MAP激酶(例如，哺乳動物中的磷酸酶HePTP、STEP和PTRR)。
