例1
男，12歲。因間斷左膝關節腫痛7個月，發熱9d于2012年10月17日入院。患兒2012年3月出現左膝關節腫痛，外敷中藥后好轉，同年10月初復發。入院前9d開始發熱，體溫達39℃。不伴皮疹、結膜炎、尿路刺激征及腹瀉等。家族史無特殊記載。
體格檢查：左膝關節明顯腫脹，全身其他關節及附著點未見異常。外周血血紅蛋白84g/L，白細胞18.92x109/L，中性粒細胞0.78，血小板698x109/L，ESR115 mm/1h，CRP153 mg/L，免疫球蛋白（Ig)G 10600 mg/L，IgA 3750 m/L，IgM 3390 mg/L，補體C3 1600 mg/L，C4 403 mg/L，鐵蛋白571.1 ng/ml，IL-672.99 pg/ml。
ANA、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體、抗CCP抗體、RF、HLA-B27、抗鏈球菌溶血素O、結核感染T細胞檢測(T-Spot-TB)均陰性。骨髓增生活躍，粒系比例增高。
MRI示：左側股骨遠端及脛骨近端髓腔內斑片狀長T1長T2信號影，左膝關節腔及髕上囊內可見液體信號影。關節液白細胞56000/mm3，中性粒細胞0.85，細菌培養、抗酸染色以及支原體、衣原體DNA均陰性。
診斷：幼年特發性關節炎(JIA)少關節型，
治療：口服雙氯芬酸鈉、甲氨蝶呤，靜脈滴注環磷酰胺(2次共0.8g)和關節腔注射皮質激素(IACS)復方倍他米松治療，左膝仍腫脹#持續高熱，炎癥指標不降。2012年11月加用潑尼松(1mg?kg-1?d-1)后熱退，左膝腫脹明顯緩解，好轉出院。后繼續口服雙氯芬酸鈉、甲氨蝶呤，每2周予環磷酰胺0.4g，激素逐漸減量，至2013年8月左膝腫脹消失。
2014年1月潑尼松減至隔日5mg后出現右膝關節腫脹積液，行IACS后右膝關節腫脹消失，但1個月后復發伴右肘關節受累。
復查血紅蛋白105g/L，白細胞15.83x109/L，中性粒細胞0.73，血小板392x109/L，ESR 115 mm/1h，CRP 166 mg/L，IL-6 51.45 pg/ml，右膝關節液IL-6 >5000 pg/ml。
2014年2月履行知情同意后開始托珠單抗(10mg/kg)治療，給藥第2天關節腫脹完全消失，2周后血紅蛋白120g/L，白細胞5.93x109/L，中性粒細胞0.65，血小板304x109/L，CRP<8mg/L，停用激素。于首劑后4、8、16周又輸注托珠單抗3次，停用所有藥物，持續完全緩解至今。
例2
患者，女，7歲。因右膝關節腫痛伴間斷發熱2個月于2012年11月5日入院。
査體：右膝關節明顯腫脹，余未見異常。外周血血紅蛋白101g/L，白細胞5.22x109/L，中性粒細胞0.31，血小板440x109/L，ESR85mm/1h，CRP58mg/L，免疫球蛋白均正常，補缽C31590mg/L，ANA、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體、ANCA、抗CCP抗體、RF、HLA-B27、抗鏈球菌溶血素O、T-sPot-TB和血培養等均陰性，骨髓示三系增生。
MRI示：右膝關節腔及髕上囊積液，滑膜增厚。關節液白細胞19200/mm3，中性粒細胞0.90，細菌培養陰性。
診斷：JIA少關節型。
治療：予雙氯芬酸鈉、甲氨蝶呤及IACS治療，右膝腫脹明顯緩解，住院1周好轉出院。出院后右膝腫脹積液加重并累及右踝關節伴間斷低熱，加用口服激素、來氟米特、柳氮磺吡啶等并多次行IACS。
2013年9月至2014年5月接受重組Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白治療，右膝右踩關節炎持續不緩解。2014年7月復查ESR82mm/1h，CRP128mg/L，IL-690.34pg/ml，右膝關節液IL-6>5000pg/ml，履行知情同意后開始托珠單抗（10mg/kg)治療。
4周后ESR28mm/1h，CRP41mg/L，右課腫脹完全消失，右膝仍有腫脹，再行右膝IACS1次并每4周規律輸注托珠單抗，右膝腫脹基本緩解，炎癥指標全部正常，停用激素。
2015年1月查ALT136U/L，AST69U/L，未中斷托珠單抗，僅停用所有免疫抑制劑并加用保肝治療，4周后肝功能恢復正常。目前該患兒處于延長給藥間隔維持治療中。
討論
少關節型是JIA的一個亞型，定義為發病最初6個月有1~4個關節受累。關節受累數在起病6個月后超過4個稱擴展性少關節型，如整個病程中都未超過4個稱持續少關節型。
現已明確JIA中的RF陽性多關節型相當于成人的RA，附著點炎相關型系幼年發病的脊柱關節炎而少關節型似乎是一種兒童期特有的疾病。目前認為少關節型和多關節型JIA都屬于抗原驅動淋巴細胞介導的自身免疫病，滑膜抗原激活自身反應性的Thl和Thl7細胞，產生IFN-7和IL-17，并與具有抑制作用的調節性T細胞失去平衡而導致發病。
IL-6在少關節型JIA發病中的作用尚未受到關注，但基礎研究發現活化的T細胞能同時激活固有免疫系統，誘導包括IL-6在內的炎癥性細胞因子產生，IL-6進而促進Thl7的發育并抑制調節性T細胞的分化本研究2例患者外周血IL-6水平升高，關節液更是檢測到了超高濃度的IL-6，這與在多關節型JIA中觀察到的結果一致。
托珠單抗是一種人源化的針對人IL-6受體的單克隆抗體，能與膜表面以及可溶性的IL-6受體結合，阻斷IL-6介導的信號轉導，從而起到抑制炎癥的作用。少關節型JIA治療手段有限，主要包括NSAIDs、DMARDs以及IACS等。
盡管有文獻顯示TNF拮抗劑對擴展性和持續性少關節型均有療效，但例2在傳統藥物治療基礎上加用TNF拮抗劑后仍持續活動，轉換托珠單抗后方得緩解。
例1輸注4劑托珠單抗后無藥緩解已超過1年，2例患兒借助托珠單抗均順利減停激素，身高大幅增長，除1次肝酶一過性增高，未見嚴重不良事件發生。
托珠單抗目前的適應證包括成人RA以及兒童的多關節型和全身型HA，用于治療持續少關節型JIA尚屬于超說明書用藥(offlabel)，IL-6的高表達為用藥提供了依據，成功的嘗試為難治性病例提供了借鑒，但仍有待進一步的臨床試驗加以驗證。