免疫療法代表了癌癥治療方法的重大飛躍，但是仍有部分患者因藥物有效率低無法得到有效的治療。合適的臨床前藥效研究模型，可以加速免疫藥物研發和開發新型治療組合，最大程度減少臨床試驗失敗。基因人源化小鼠和免疫系統人源化小鼠可謂嚙齒動物界的“兩大神獸”，深受藥物研究者的青睞。為了更大限度的模擬人體疾病與免疫系統的相互作用，研究者在免疫缺陷小鼠體內移植入人造血干細胞或功能性的淋巴細胞,使其具有人的免疫功能，稱為免疫系統人源化小鼠/免疫系統重建小鼠。它在腫瘤免疫治療藥物的研發與臨床前評估方面也頗有前景。
免疫系統人源化小鼠模型分類
依據人免疫系統重建的方法，將免疫系統人源化小鼠模型分為三類：Hu-PBL(human peripheral blood lymphocyte)/Hu-PBMC(human peripheral blood mononuclear cell）、Hu-CD34+HSC( human hematopoietic stem cell )和Hu-BLT(human bone marrow, liver and thymus )小鼠模型，表1[1]展示不同小鼠模型構建方法及特點。
表1 不同免疫系統人源化小鼠模型的特點
注：Hu-PBL：人外周血淋巴細胞；Hu-PBL/PBMC：人外周血單核細胞；Hu-Hu-CD34+HSC：人造血干細胞；Hu-BLT：人骨髓、肝臟、胸腺；GVHD：移植物抗宿主病
圖1.不同免疫重建模型構建方法示意圖[2]
免疫系統人源化小鼠模型在腫瘤免疫治療中的應用
免疫系統人源化小鼠模型在免疫治療和免疫研究中，特別是在腫瘤治療上有重要作用，能夠研究人免疫細胞介導的人體組織免疫排斥，評估藥物的治療潛力，也可以針對患者腫瘤提供治療方案預測。多種新型療法如細胞治療、免疫檢查點抑制劑治療以及與其他免疫療法組合等，都可以此作為臨床前評價模型。
應用于細胞治療藥物的藥效和早期毒性評估
1）CAR-T治療中的應用
CAR-T療法是應用患者自身的T淋巴細胞，經嵌合抗原受體修飾，體外擴增后再次回輸入患者體內，從而識別并攻擊自身的腫瘤細胞。2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首項針對B細胞急性淋巴母細胞性白血病的CAR-T治療，但是CAR-T在實體腫瘤的治療中應用較少。目前免疫系統人源化小鼠模型已應用于各種CAR設計的抗腫瘤藥效評估。
圖2. CAR-T細胞治療在免疫系統人源化腫瘤小鼠模型的臨床前評估[3]
Daniel Abate-Daga等利用Hu-PBL模型評估 PSCA CAR-T細胞藥效（圖3），表明對胰腺癌患者有治療潛力。2020年 Precigen公司在AACR年會上公布了PRGN-3005 UltraCAR-TTM的臨床前結果，其對SK-OV-3卵巢癌模型有明顯的特異性抗腫瘤作用。
圖3. PSCA CARs 有效治療建立的腫瘤模型[4]
除此之外，免疫系統人源化小鼠還能對CAR-T細胞的部分毒性提供提示。Richman等試圖引入抗GD2 scFv單點突變，以增加抗GD2
CAR-T細胞的效力。其在免疫系統人源化小鼠中顯示出對人神經母細胞瘤的抗腫瘤活性增強，但腫瘤縮小更多的小鼠出現了重度腦毒性，在大腦中發現了CAR-T細胞強烈浸潤出現，提示這一突變可能會引起安全問題[5]。
2）NK細胞治療中的應用
NK細胞治療以非特異性方式殺傷靶細胞，不具有誘導GVHD的風險，CAR-NK細胞可以提高其功能，誘導細胞因子風暴的風險較低，也在腫瘤治療中顯示出獨特優勢[3]。
Neuroblastoma
Model.Liu等分離臍帶血來源的NK細胞，經CAR轉導（編碼抗CD19、IL-15（NK細胞持久性的關鍵細胞因子）和iC9自殺基因），利用免疫系統人源化小鼠評估發現其對Raji淋巴瘤具有較強的抗腫瘤效果；且在CAR-NK細胞具有毒性的情況下，能夠通過激活自殺基因快速消除體內的CAR-NK細胞。該藥物正在進行臨床實驗（NCT03690310）[6]。