兩次諾獎得主：弗雷德里克·桑格

弗雷德里克·桑格

　　11月19日，弗雷德里克·桑格這個名字，再次成為全世界關注的焦點。

　　無論是英國《泰晤士報》，還是法國《世界報》、美國《紐約時報》，以及科學雜志《自然》和《科學》，都刊發了這位95歲英國科學家當天去世的消息。諾貝爾委員會的網站也把他帶著黑框眼鏡的照片，放在了首頁的顯著位置。

　　“桑格是誰？研究有多重要？”面對這個疑惑，科學松鼠會成員“瘦駝”解釋說，“假如沒有桑格，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉不會得知自己有乳腺癌缺陷基因，為曹操測DNA的工作也沒法展開。”甚至于，世界第一個人造蛋白質——結晶牛胰島素——在中國的誕生可能還要推遲好幾年。

　　這位化學家的成就遠不止此。他獲得過兩次諾貝爾獎：第一次是1958年，他完整測定了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質具有明確構造；第二次是1980年，他發明的DNA測序方法“打開了分子生物學、遺傳學和基因組學研究領域的大門”。迄今為止，世界上只有4個人這樣幸運，桑格是其中唯一一個兩次獲得化學獎的科學家。1986年，桑格又獲得了由英國女王頒發的“功績勛章”。在英國，這被認為是最高榮譽，獲此榮譽的人包括君王自己。

　　出人意料，在獲得英國最高榮譽的同時，這位“人類基因學之父”拒絕了女王陛下的封爵，因為不喜歡別人稱自己為“老爺”。至于自己被各種獎章和榮譽填滿的職業生涯，桑格謙遜地總結說：“我只是個一輩子在實驗室里瞎胡混的家伙。”

　　一間被小白鼠包圍的地下室，成就了桑格第一枚諾貝爾獎章

　　在回顧工作經歷時，桑格發現，從1940年開始讀博士到1983年退休，自己可以說“一直在實驗室里”。就連被劍橋大學國王學院選為名譽研究員，也沒能讓他離開，“因為他幾乎從不去那兒”。

　　其中一間位于劍橋大學生物化學部地下一層的實驗室，成就了桑格第一枚諾貝爾獎章。1943年，剛剛從劍橋大學博士畢業的桑格，開始為氨基酸進行排序。

　　這聽起來就像“1+1=2”那么簡單，可在當時，人們只知道蛋白質由19種常見氨基酸構成，卻對構成方式一無所知。在序列中即使每種氨基酸只出現一次，19種氨基酸在一條肽鏈上可能的排列方式，大約有12億億種。

　　“如果你不相信算術，可以找出19個棋子，在棋子上依次標上1至19，看看你能把它們排列成多少種不同的次序。我保證，這個游戲你很快就會玩不下去的。”有人如此比喻這項工作的難度。

　　“這是一個費力的工作，而且很多時候根本得不到準確的結果。”對于這個并不被世人看好的實驗，桑格堅持了10年。

　　在那間和別人共用的實驗室里，桑格的工作臺緊挨著關存小白鼠的實驗籠。在這里，桑格用一種后來被稱為“桑格試劑”的化學反應劑，確定了胰島素中含有兩種不同的肽鏈。然后，把分別含有21和30個氨基酸的長肽鏈分解成只含有兩到三個氨基酸的短肽鏈，再用“桑格試劑”為每個短肽鏈確定頭和尾的次序，最后，“像小孩玩積木玩具那樣”把這些分解成碎片的肽鏈重新組合起來。

　　事后回憶這項研究，桑格也覺得“非常艱苦”。一種被他選來標記氨基酸的化學試劑，還因為影響到共用實驗室的其他人，使他們的“生物制品全部變成鮮紅色”，而遭到投訴不得不停用。

　　但桑格還是覺得這是他“工作過的最美妙的地方”。實驗室對他來說，始終難以割舍。

　　1947年，桑格到瑞典著名的蒂塞利烏斯實驗室訪問。他偶然發現了一條證據，可能改變人們對胰島素分子量和肽鏈數量的看法。激動的桑格立馬把這一消息報告給化學家蒂塞利烏斯。這位前輩建議，桑格把這一結果以他們兩人的名義，發給《自然》雜志。

　　這讓年輕的桑格無法理解：“他根本就沒做出任何貢獻，我甚至都沒見過他在實驗室出現過。”直到退休，他一直堅持親自參與實驗，“而不是像有些德高望重的科學家把實驗交給助手”。

　　在旁人看來，這位科學家除了做實驗，幾乎沒有什么愛好。他嘗試過英國相當流行的板球，但沒多長時間就失去了興趣。雖然擁有一艘船，但他很少去航行，大多數時候，只是坐著船到河中間靜靜地漂一會兒。

　　偶爾，他也會為自己無趣的性格感到寂寞。以至于實驗室來了一個愛好唱歌的助手，都會讓五音不全的桑格異常開心。有一次在招聘助手時，更吸引他的并不是對方的學術經歷，而是推薦人在文末加上的一句話，“我想你會被他的幽默感折服”。

　　正是在那間被小白鼠包圍的地下室里，桑格的成功測序使得人造蛋白質成為可能。1965年，世界第一個人造蛋白質“結晶牛胰島素”在中國誕生。如今，人造胰島素已成為治療糖尿病的重要手段。

　　“有些時候，重要的科學發現可以說是突然出現的——如果時機恰當，而前期研究也足夠成熟的話，但您的發現卻不屬于這一種，測定蛋白質的結構是多年努力和辛勤工作的結果。”在授獎詞中，諾獎化學委員如此評價桑格的研究。

　　參與管理事務太痛苦了，我更愿意把時間花費在實驗室里

　　在桑格看來，雖然自己一輩子都待在實驗室里，卻幾乎沒有遇到靈光一閃，就發現重大科學成果的時刻。“即使能夠回憶起實驗室里發生的激動人心的時刻，也都是一些很小的進步”。面對前來拜訪的人，他不止一次被問及是否是天才，回答總是尷尬的一笑，“呃，我想應該不是”。

　　從進入劍橋大學起，桑格就從未獲得過獎學金，多虧了殷實的家底，才讓他沒有了后顧之憂。據他回憶，自己的成績是“中等以上但并不優秀”。當他得知自己在本科畢業的考試中獲得了一等學士學位時，“感到非常驚訝”，并因此萌生了繼續深造的希望。

　　第一次獲得諾貝爾獎之后，桑格參與一個新實驗室的組建。這個隸屬于英國醫學研究委員會的分子生物學實驗室，迄今為止總共誕生了13位諾貝爾獎獲得者。但是，參與創建的元老桑格，并沒有擔任太多職務。

　　“參與管理事務太痛苦了。”他向友人抱怨。

　　與此同時，他發現，人們更為關心那些可以決定氨基酸排列順序的DNA。在參加一次蛋白質與核酸的學術會議時，他不得不坐著耐心聽完相當長的關于DNA的討論，才能開始對蛋白質的討論。于是，桑格的研究方向轉移至DNA的排序。

　　對于這位自認并不聰明的科學家來說，埋頭于實驗似乎是取勝的唯一法寶。為了探索DNA測序方法，他再次選擇一條頗為艱辛的道路——后來被稱為“桑格法”的“雙脫氧終止法”。

　　“實際上是一種倒推的辦法。當解不開這個謎的時候，就把他全部打散，然后從零件中一個一個地解決，再從這些零碎的答案中拼出最終的答案。”“瘦駝”簡單地解釋。他還開玩笑地說，桑格的測序法非常耗力，甚至現在，使用這種方法的科研人員還被戲稱為“生物民工”。

　　“完全是浪費時間……得從頭再來。”2007，當桑格的實驗室筆記公開，人們發現類似的記錄不斷出現在筆記本頁邊。一篇來自《科學》雜志的文章說，如果一不小心，很可能認為這些記錄“來自一個苦苦奮斗的研究生”。

　　1977年，桑格帶領他的團隊完成病毒phi X 174的基因測序，其中共有5386個核苷酸。而之前，人們所能測定的核苷酸數量，最多只有80個。

　　“這并不是通常意義上能獲諾貝爾獎的研究，那些深奧的研究往往只能被科學精英看懂，而且最后或許會被安放在落滿灰塵的書架上，”英國的《泰晤士報》后來評論，“這個來自劍橋大學的研究可能是通向科學終極目標的大門——通過搞清人體內每個基因的化學成分，書寫生命的天書。”

　　在“桑格法”取得成功的10多年后，規模浩大的“人類基因組計劃”正式實施，使用的正是這種聽起來頗為繁瑣的辦法。后來，被美國科學家克萊格·凡特改進的，更為快速的“霰彈槍定序法”也要部分地用到桑格的方法。

　　“到2028年，或許科技對醫療已經無孔不入了，醫生只需刷一下病人的基因身份證，病人 DNA序列數據會在數秒內下載……而對于病人，則可能好壞消息各一半。壞消息是醫生發現了他的致癌基因，好消息是根據這一基因，他會得到最好的量身定做的治療方法，并且可能因此不會得病。”在《自然》雜志的網站上，有人談及這個由桑格引領的基因學，如此暢想。

　　他的家中沒有任何紀念牌匾或證書，連諾貝爾獎章都難覓蹤跡

　　雖然兩次獲得諾貝爾獎的研究被評價為“改變了世界，也改變了今后研究的方向”，但對于桑格的生活來說，它們并沒有帶來太大的改變。

　　在他位于劍橋郡一個安靜村莊的家里，墻上沒有懸掛任何紀念牌匾或證書，壁爐上也沒有擺放一張嘉獎狀，甚至，這個裝飾簡陋的家中，連獎章都難覓蹤跡。

　　“得到這些獎牌我很高興，但我更為我的研究而自豪。”他笑著對記者解釋，“你知道，現在許多人搞科學就是為了得獎，但這不是我的出發點。”

　　在英國的一家媒體看來，實驗室以外的桑格“觀點很幼稚”。由于不善言辭，這位諾貝爾獎獲得者不僅拒絕了大多數的采訪，還拒絕了學校的教授職務。至今，雖然已經是英國皇家學會的院士，但是桑格的名字前面仍然還是一個博士的頭銜。

　　有一次，當劍橋的同事約翰·沃克向他討教時，他只是簡單地回答“為什么不再努把力呢?”這讓1997年的諾貝爾獎化學獎得主沃克感覺“受到輕視”。

　　甚至，科學家一貫擅長的讀書和寫作也很難讓他提起興趣。面對書本，他往往“翻兩頁就放下了”。而第一次獲得諾貝爾獎之后，潛心研究核酸的他大約10年未有著述問世。

　　“科學研究涉及交流、思考和行動三個方面，我更喜歡也更擅長后者。如果讓我思考，我還勉強能應付，但如果讓我去交流那就太難了。”1988年，桑格為自己寫了唯一的一篇自傳，其中總結說，“對于科學家來說，行動就是做實驗。”

　　當然，即使在實驗室里，也有桑格力不從心的時候。

　　上世紀60年代，諾獎得主的聲譽為他帶來了更加現代化的實驗室和更強大的團隊，這反而讓他有些苦惱。有一次，他發現了進行DNA測序研究的團隊里研究人員之間出現了摩擦，不善于處理這類問題的他只好選擇視而不見，“裝作什么也沒發生”。

　　一個頗具傳奇色彩的故事是，1983年的一天，正在實驗室進行試驗的桑格，突然覺得自己年紀已經足夠大了，所以就停止試驗，走出實驗室，關上門，宣布退休。對于這個傳說，他只是不置可否地笑了笑，“呃，大概是這樣吧，其實我幾年前就有這個想法了。”

　　一輩子呆在實驗室里的桑格，人生就此轉了個彎，專心呆在家里侍弄花園，直至2013年11月19日在沉睡中逝世。在此后的一次公開露面中，他告訴來訪者，自己不僅要修花剪草，還要涂油漆，“有太多事情要做了”。