兩篇Cell文章：癌癥表觀遺傳重要發現

　　利用人類癌細胞系和小鼠開展研究，來自美國和加拿大的兩個研究小組找到了一種方法來觸動免疫系統的一種“病毒警報”，這或許有一天能夠提高癌癥患者對于免疫治療藥物的反應。設計出藥物來解除癌細胞逃避免疫系統檢測及破壞的能力，是日益顯示出前景的一個癌癥研究熱點。

　　在發表于8月27日《細胞》（Cell）雜志山的一項研究中，約翰霍普金斯大學的研究小組說，他們發現了與病毒防御警報系統相關及對去甲基化藥物5一氮雜胞苷（5-azacytidine）敏感的一組核心基因。

　　在同期Cell雜志上的一篇姊妹研究論文中，安大略癌癥研究所/瑪格麗特公主醫院的Daniel De Carvalho和Van Andel研究所主任Peter Jones，將研究焦點放在了利用DNA去甲基化藥物來靶向大腸癌干細胞上。

　　腫瘤已知借助了細胞的基因沉默系統，將稱作為甲基的一些微小化學物質添加到一些基因區域，由此關閉了受累基因的功能。這樣的“表觀遺傳”控制通常存在于許多的基因之中，其中的一些基因包含了以往病毒殘留下來的DNA。 當除去這些基因的表觀遺傳控制之時，裝載著病毒的基因序列會被激活，觸發警報告知免疫系統細胞有病毒侵入。

　　Kimmel 癌癥中心癌癥研究教授Stephen Baylin 博士說：“免疫治療取得成功的一個主要障礙就是，腫瘤能夠阻止免疫系統發揮功能來對抗它。免疫細胞在那里，但卻像一支解除了武裝的軍隊，它們除了四處閑蕩，什么也做不了。而采用一種去甲基化藥物可以逆轉沉默這些病毒防御基因的表觀遺傳過程，使得免疫治療能夠更有效地發揮作用殺死癌細胞。”

　　在第一篇Cell文章中，Baylin和他的研究小組采用實驗室培育的人類卵巢癌、結腸癌和皮膚癌細胞系開展了研究。在第二篇Cell文章中De Carvalho領導的研究小組則以大腸癌干細胞作為了研究對象。兩個研究小組均發現，當將這些癌細胞暴露于DNA去甲基化藥物5一氮雜胞苷或地西他濱（decitabine）之下時可以開啟這一病毒防御信號通路。Baylin補充說，一旦這一信號通路被激活，腫瘤細胞就會釋放出稱作為干擾素的信號蛋白來喚醒免疫系統中的其他抗癌細胞。

　　隨后，約翰霍普金斯大學研究小組建立了這一病毒防御信號通路的一個基因標記。在來自美國國家癌癥研究所癌癥基因組圖譜計劃的腫瘤樣本中，科學家們利用這一基因標記去區分了高水平及低水平表達這一信號通路的腫瘤樣本。那些高水平表達的腫瘤在沒有5一氮雜胞苷的幫助下也會對某些免疫治療藥物產生反應，而低水平表達的腫瘤則需要表觀遺傳藥物來增強對免疫治療的反應。

　　為了確定這一信號通路表達與免疫藥物反應之間的關系，Baylin和同事們檢測了21名黑色素瘤患者腫瘤細胞中這一病毒防御信號通路的表達水平，這些患者在紀念斯隆凱特琳癌癥中心接受了免疫治療藥物ipilimumab治療。他們發現在8名對ipilimumab反應良好的患者中七人的細胞高水平表達這一病毒防御信號通路。12名對ipilimumab低反應的患者細胞中低水平表達這一病毒防御信號通路。

　　在一個ipilimumab部分有效的黑色素瘤小鼠模型中，聯合使用ipilimumab 和5一氮雜胞苷可觸發更好的腫瘤反應。

　　Baylin說：“我們的研究結果進一步闡明了導致這種腫瘤免疫反應的機制，并指出了有可能在癌癥患者中提高免疫治療成功機會的一條道路。”