中國創新藥出海啟示錄：資本“寒冬”下如何走穩出海之路？

　　近年來，國內創新藥行業遭遇資本“寒冬”，砍管線、賣資產等現象不時上演。“其實就幾件事情，創新藥談判、研發同質化，大家投的都是一樣的東西，另外也有行業重組和地緣政治等各種問題，共同導致產生了資本‘寒冬’。”北京生命科學研究所所長王曉東在首屆香港桂冠論壇期間向21世紀經濟報道分析。

　　為了尋求更多獲利和更多市場，“走出去” 成為國內藥企共同的發展策略。近一個月來，中國創新藥出海捷報頻傳。繼君實生物PD-1抑制劑特瑞普利單抗、和黃醫藥呋喹替尼先后在美國市場獲批后，億帆醫藥的億立舒獲FDA通過，于日前登陸美國市場。在此之前，中國創新藥中只有百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼和傳奇生物的CAR-T療法Carvykti獲得FDA的批準。

　　出海方式上，主要有造船出海、License-out（借船出海）、聯合出海三種模式，并在今年迎來一波小高潮。據投行Stifel報告，在藥物許可交易上，2023年是中國成為醫藥創新凈出口國的第一年，上半年對海外license-out項目的預付款（流入）是license-in項目預付款（流出）的34.9倍，而2022年這個比值為2.8倍。

　　“License-out超過Lincense-in是一個非常重要的指標，說明國內新藥研發的水平和規模都達到了一個拐點，這在幾年前看來是非常不可思議的事情，但以后License-out會越來越普遍。其他的出海方式，以后也會有越來越多的企業去做。”在王曉東看來，“中國團隊會在整個新藥研發的game（游戲）里起相當大的作用，到底多大不好說，我認為是50%，可能還會更多。”

　　藥企出海之路充滿坎坷，其中不乏有“退貨”實例。但可以看到的是，如今國產創新在全球生物醫藥市場的競爭力與未來的可能性不斷提高，來自中國藥企的創新對全球醫藥產業的貢獻日漸增多，上述成功案例或能提供相關啟示。

　　資本“寒冬”下，如何平衡研發布局和現金流？

　　2023年上半年，生物醫藥一二級市場融資事件以及融資金額出現不同程度的降溫。《中國生物醫藥投融資藍皮書》數據顯示，今年上半年，我國共196家生物醫藥企業獲得一級市場融資，總融資額310億元，融資企業數量和總額分別同比下降21.6%和28.6%；二級市場共計21家中國生物醫藥公司完成IPO，融資總額142億元，同比下降51%。

　　“資本‘寒冬’并不僅僅存在于創新藥行業，很多行業都會受到影響，但是‘寒冬’之后會是‘春天’，這是一個循環，biotech公司需要先活下來才能長成參天大樹。”王曉東認為，很多創新公司死掉了，但也會有新公司誕生。至于biotech公司如何能更好地生存下來，關鍵在于企業是否有獨特的產品或者技術，以及前面的估值不能被抬得太高，否則后面資本就不好進入。

　　近年來，得益于國家出臺相關政策，國內藥企研發實力持續提升。Citeline《2023年醫藥研發年度回顧》顯示, 中國醫藥研發市場是全球平穩市場中的一匹黑馬，不僅仍保持著全球第二大藥品研發大國的頭銜，更有著迅猛的發展勢頭。據Pharmaprojects 2023年4月的數據顯示，中國共有5402條藥品管線，比2022年的管線數量上漲23.22%，占全球管線數量的23.6%，遠超全球管線的5.89%的增長。與此同時，中國在創新候選藥研發層面也迎頭趕上，在2022年共有1457種候選藥物，排名第二。

　　創新研發固然重要，但資本“寒冬”尚未褪去，創新藥企應如何平衡管線篩選和現金流，以支持后續的商業化？頭豹研究院醫療行業資深分析師荊婧向21世紀經濟報道分析，首先應從企業長期深耕領域進行考慮，多數企業經營方向以適應證為出發點進行垂直發展，多年藥品研發生產經驗使企業對從臨床研究數據需求到藥品上市監管體系的整體流程了如指掌，同時形成了較為成熟的資金流向閉環，為可持續商業化提供可能性。

　　“面對不曾涉獵的熱門領域，企業在開啟管線覆蓋前應分析其工藝技術和制藥產能是否能在新產品管線中實現大規模借鑒，如因劑型導致制藥工藝差別較大或相關研發人員欠缺，沖動進入全新領域或將引發商業化失敗，進一步導致原本穩定的現金流健康受損。”荊婧補充。

　　近日，在呋喹替尼出海上市新聞發布會上，和黃醫藥執行董事、首席執行官兼首席科學官蘇慰國博士也給出答案，“和黃醫藥希望建立產品的管線，可以比較完整覆蓋不同的腫瘤或者不同癌癥，包括血液腫瘤、實體腫瘤，是長期布局的過程，不同于追求熱門靶點實現彎道超車或者盡快提升公司價值的做法，這在研發理念上有一定的差異。”

　　如何敲開海外監管大門？

　　尤其是在國內生物醫藥產業處在白熱化的“內卷”之中，不少創新藥企將申請FDA作為進入全球市場第一步。對于出海產品，滿足未被滿足的臨床需求、提供符合審批國家/地區的相應的國際多中心臨床試驗數據，是敲開海外監管機構大門的敲門磚。“前FDA官員告訴過我，藥物獲批最關鍵的兩個因素包括數據和安全。”和黃醫藥資深副總裁崔昳昤說。

　　CIC灼識咨詢高級咨詢顧問盧李康分析指出，“出海”意味著進入全球競爭，藥物試驗數據必須經過以FDA為代表的權威機構的嚴格審查，這是企業“出海”的先決條件。藥物的臨床數據，即有效性、安全性、與現有藥品相比是否具備絕對優勢等信息，是FDA在審批時的重要評估點。

　　以近期登陸美國市場的億立舒為例，億一生物首席執行官李錫明曾在投資者關系活動會議上表示，億立舒在中國、歐洲及美國分別開展的三項III期臨床試驗結果顯示，在一些具有臨床意義的指標上，億立舒臨床療效優于臨床上原研短效升白藥（非格司亭）和長效升白藥（培非格司亭Neulasta）。

　　“在美國和歐洲完成的兩個關鍵性III期臨床試驗中，億立舒在每個化療周期的第2天 （化療結束 24 小時后）皮下注射，臨床療效和安全性與臨床上原研長效升白藥（培非格司亭Neulasta）相似，提示億立舒可以在化療結束后更短的時間內給藥，從而提高病人的依從性，有助于減少病人住院治療時間，并降低治療費用。” 李錫明進一步解釋。

　　荊婧強調，FDA為全球公認的藥物監管標桿，2022年FDA對具有突破性治療效果的藥物采取多項加快評審方法，此舉對計劃出海的中國藥企來說似乎具有助推作用。對海外患者來說，自己所屬群體是否在臨床試驗研究中被考慮與藥品上市后的認可度存在直接聯系。因此有出海計劃的中國藥企應更多關注多區域和多樣化的臨床試驗以在上市審批流程中提供更有說服力的依據。

　　盧李康以信達生物的信迪利單抗為例分析，在FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）上，圍繞信迪利單抗的爭議主要在于試驗人群/數據方面不足以證明對美國患者的有效性。此外，此前FDA批準肺癌一線療法用的都是總生存期（OS），而該試驗用的是無進展生存期（PFS）。

　　“這說明，注冊臨床不僅需要滿足 FDA全球多中心臨床的要求，而且從臨床結果上，需要更有優勢的數據。 在一些大的適應癥上，可能需要頭對頭臨床的成功才能獲批，未來BIC（best in class）或者未來 FIC（first in class）的產品才能有核心競爭力。” 盧李康解釋。

　　如何選擇出海之路？

　　創新藥企出海之路“風高浪急”，選擇適合自己的出海方式十分重要。

　　荊婧分析，從模式上來看，自主出海資金回流周期較長，同時由于從0開始組建團隊和進行工廠搭建，對海外用藥市場運行模式和監管法規的不熟悉可能導致出海過程中沉沒成本和失敗風險更高。通過license out模式嘗試出海的企業則應重點考慮在同類藥品中的差異化特質和臨床研究數據的充分性。

　　“面對長期深耕全球用藥市場的跨國藥企，中國藥企對于海外審查規則較為陌生，加之創新研發綜合實力相對不足，與跨國藥企合作成為推進中國藥企出海的重要推手，也是幫助中國藥企快速度過適應期的有效方案。” 荊婧表示。

　　和黃醫藥便是如此“借力”。“起初和黃醫藥是‘造船出海’，前兩年嘗試在美國建立臨床和銷售團隊，但后來判斷，短期內更適合‘借船出海’。”崔昳昤表示，美國食品藥品監督管理局的審批標準和國內有差異，商業化團隊的建立不是一蹴而就的，既需要掌握當地的準入政策，也需要了解美國的醫院和醫保體系。

　　具體來看，崔昳昤分析，和黃醫藥的優勢在于研發，研發初期也經歷了缺錢階段。當時和黃醫藥與禮來、阿斯利康等合作緩解資金壓力，以跨國企業標準培養自己的團隊；商業化階段，和黃醫藥選擇攜手武田，武田作為全球布局的跨國企業，熟悉各個國家的準入政策、藥品審批標準以及未來商業化團隊競爭，通過合作可以提高效率。

　　雖然大部分biotech難以復制百濟神州造船出海，但在崔昳昤看來，不同的出海模式目的都是登陸海外市場，“和黃醫藥的經驗可能更適用于企業資源尚不充沛的biotech。”

　　“授權合作是一個雙向選擇的過程，藥物研發領域和產品管線布局均為合作前期需要考量的重點問題。” 荊婧指出，2023年1月武田制藥以其在消化道疾病領域的高度專業性和完善的產品布局成功與和黃醫藥就呋喹替尼達成海外合作協議，呋喹替尼在轉移性結直腸癌的三線治療中效果顯著，和黃醫藥在腫瘤小分子藥物領域的長期深耕也為促成此次合作的關鍵因素之一。

　　億帆醫藥提供另一種經驗。據了解，億立舒以自有注冊團隊申報注冊FDA，而在商業化上選擇“借勢而為”。 具體來看，國內市場，其與中國生物制藥旗下正大天晴藥業集團簽訂商業化合作協議；在美國市場，億帆醫藥將億立舒在美國的獨家經銷權許可給ACROTECH，億帆醫藥獲得最高額不超過2.365億美元許可費（首付款、里程碑付款），以及兩位數的分級凈銷售額提成費。

　　“‘造船出海’和‘借船出海’是兩種互補的模式，風險不一樣。自己‘造船’風險更大，收益也更大；‘借船’需要合作，利益共享，但風險相對更低。”蘇慰國總結。而不論是哪種方式，“走出去”肯定是中國藥企共同的發展策略。