中國醫學科學院曹雪濤院士發表Cell文章

　　 在國家自然科學基金重大項目“乙型肝炎病毒逃逸免疫反應的細胞和分子機制研究”（項目編號：31390431）等支持下，中國醫學科學院曹雪濤院士課題組聯合中國人民解放軍海軍軍醫大學、浙江大學等團隊在抗病毒免疫新機制方面取得突破進展，揭示了甲基轉移酶在促進干擾素抗病毒效應中的重要功能，研究成果以“Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity”（甲基轉移酶SETD2通過調控STAT1甲基化增強干擾素抗病毒效應）為題，于7月27日在線發表在Cell上。

　　乙型肝炎病毒（HBV）感染嚴重威脅著人類健康。據世界衛生組織（WHO）報告，全球約有20億人口感染過HBV，其中有3.5-4億人為慢性感染。我國是HBV感染高發區，約有7-8億人曾感染HBV，其中HBV慢性感染者過億，這些慢性感染者中最終約有15%-25%死于乙肝相關疾病，如慢性肝炎、肝硬化以及肝癌，每年達30萬人。乙肝相關疾病嚴重威脅國人的生命健康并且耗費巨大的醫療資源，全面、深入了解HBV免疫逃逸機制能為臨床治療及藥物研發提供理論基礎及潛在靶標與新研究方向，對于慢性乙型肝炎的預防與治療至關重要。

　　在HBV的病毒學行為及機體免疫應答過程方面，國內外病毒學家和免疫學家等已經取得了一系列有影響力的成果并推動了乙肝防治臨床工作，但是從基礎免疫學的角度分析，仍有諸多機制尤其是HBV免疫逃逸機制不十分清楚。比如，目前臨床上廣泛使用抗病毒天然免疫細胞因子IFNα（I型干擾素）來治療慢性乙型肝炎，然而干擾素療法僅對小部分患者有效。干擾素是機體抵抗病毒感染的關鍵性細胞因子，通過激活胞內JAK-STAT信號通路誘導一系列干擾素誘導性基因（IFN-stimulated genes，ISGs）的表達，從而激活機體的抗病毒能力，為機體建立抵抗病毒感染、維持免疫穩態的重要防線。闡明IFNα介導的抗乙肝病毒感染的免疫調控機制，對提高針對慢性乙肝的IFNα治療療效，有重要的臨床意義。然而這一信號通路是如何被調控的，尤其是IFNα介導的STAT信號以及ISGs的表達調控機制，仍然不清楚。

　　為了探討HBV感染情況下IFNα信號通路調控的分子機制，曹雪濤教授團隊首先構建了感染HBV的HepG2.2.15細胞系。借助于構建好的HBV感染細胞模型，他們對包含有711個已知的表觀調控分子的siRNA（小RNA干擾）庫進行了高通量篩選，發現了轉錄因子STAT1甲基化修飾的調控元件SETD2是干擾素通路的一個增強子。動物實驗提示，肝臟細胞特異性缺失SETD2的小鼠對HBV感染的抵抗力明顯減弱。進一步的研究發現，在IFNα刺激下，SETD2能夠直接對STAT1的K525位點進行甲基化修飾，從而穩固STAT1的磷酸化水平，實現增強IFN的抗HBV感染能力。此外，他們還發現SETD2能夠選擇性催化下游一些特定的ISGs（如ISG15）啟動子區域H3K36位點的tri-methylation（三甲基化），從而闡釋了SETD2如何能夠選擇性調控特定ISGs的基因表達的機制。這些工作首次發現了STAT1甲基化修飾的重要調控元件SETD2，找到了STAT1的甲基化修飾位點（K525），從而進一步完善了干擾素效應信號的調控網絡，揭示了SETD2分子直接催化信號蛋白STAT1甲基化修飾的新機制，為免疫調控機制的研究提供了新的思路，為HBV以及其他病毒感染性疾病的干預和治療提供了新的靶點和方向。