中國醫學科學院最新文章解析HOX基因表達模式

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　　生物通報道：位于人體不同部位的成纖維細胞具有細胞特異性的HOX基因表達模式, 可以作為區分不同成纖維細胞的依據之一. 在個體發育的過程中, 建立或維持不同HOX基因表達模式的機制始終是引人關注的問題.

　　來自中國醫學科學院基礎醫學研究所&北京協和醫學院基礎學院，醫學分子生物學國家重點實驗室的研究人員在此前的研究中曾發現，CTCF/cohesin介導的染色質高級構象在維甲酸誘導的HOXA基因共線性開啟過程中發揮了重要作用. 在此基礎上，研究人員為了進一步研究原代細胞中CTCF/cohesin對HOXA基因的調控作用, 對HOXA基因簇中CTCF和cohesin的結合水平以及相關的染色質高級構象進行了檢測，從中發現CTCF和cohesin參與人成纖維細胞中HOXA基因簇染色質高級構象的組織。

　　在更多的細胞類型中對HOXA基因簇的染色質相互作用進行更加精細的分析將會有助于發現新的順式元件和調控因子, 從而更好地解釋保守的或者細胞類型特異的染色質相互作用形成的原因.

　　人體中處于體軸不同位置的細胞具有不同的基因表達模式, 這種模式的分布在主要的空間維度上(前部-后部、近端-遠端和腹側-背側)呈現出明顯的規律性. 其中, 細胞特異性的同源異形盒基因(homeobox genes, HOX)表達模式可被看作是區分不同位置細胞的重要特征, 在維系組織和器官的協調穩定方面發揮了重要的作用. 在發育過程中, 處于機體特定位置上的細胞具有獨特的“HOX密碼”, 能指引細胞的分化方向并參與組織的形成. 脊椎動物中的HOX基因大多以成簇基因的形式排列在染色體上.

　　在這篇文章中，研究人員選取了來自體軸不同部位并且HOXA基因表達模式互補的人胚肺和包皮成纖維細胞, 對HOXA基因簇中CTCF和cohesin的結合水平以及相關的染色質高級構象進行了檢測. 與人胚肺成纖維細胞相比, 包皮成纖維細胞中的cohesin結合水平較低, 相關的染色質高級構象比較“開放”, 并且主要表達5′端的HOXA基因.

　　研究還發現CTCF結合位點CBSA56處于HOXA基因簇染色質高級構象中的核心位置, 并且該位點參與的染色質相互作用在兩種成纖維細胞中呈現出明顯的差異, 說明CBSA56是一個關鍵的CTCF結合位點. 以上結果表明, CTCF 和cohesin 參與了人原代成纖維細胞中HOXA基因簇染色質高級構象的組織和HOXA基因的表達調控, 并且提示細胞類型特異性的染色質高級構象與HOXA基因的空間共線性表達模式之間存在協同關系.

　　研究人員表示，在人胚肺和包皮成纖維細胞中, CTCF/cohesin在HOXA基因簇中的CTCF結合位點(CCCTC-binding sites, CBSs)處都有明顯的結合. 與以往NT2/D1細胞中的結果相似, 兩種成纖維細胞中CTCF結合位點在空間上也存在相互靠近的關系. 在兩種成纖維細胞中, cohesin在HOXA基因簇中的結合水平不同, 并且與染色質三維構象以及HOXA基因的表達模式存在對應關系, 表明在人的原代成纖維細胞中CTCF/cohesin同樣參與了HOXA基因簇染色質三維構象的組織以及HOXA基因的表達調控. 此外, 3C 實驗表明CTCF結合位點A56(CTCF-binding site A56, CBSA56)與HOXA基因簇中多個調控元件都有較高的碰撞頻率, 因此該位點可能在HOXA基因簇染色質三維構象的組織過程中發揮了核心作用.

　　這項研究重點關注了CTCF和cohesin在HOXA基因簇的染色質高級構象組織和HOXA基因的表達調控方面的作用. 為了更加深入地探討原代細胞中影響染色質相互作用的具體機制以及細胞類型特異性的染色質高級構象、表觀基因組學和轉錄調控之間的因果關系, 更多前沿的分析手段, 例如, 單細胞分析技術和定向基因組編輯技術等將會越來越普遍地運用到相關的機制研究中. 在更多的細胞類型中對HOXA基因簇的染色質相互作用進行更加精細的分析將會有助于發現新的順式元件和調控因子, 從而更好地解釋保守的或者細胞類型特異的染色質相互作用形成的原因.