中國科大揭示真核細胞分裂染色體穩定性調控新機制

　　近日，中國科學技術大學研究人員成功揭示了一個調控真核細胞染色體穩定性的CDK1-TIP60-Aurora B信號軸，并詳盡闡明了蛋白質磷酸化與乙酰化修飾動態調控Aurora B激酶活性的新機制。該研究成果在線發表在2月1日的Nature Chemical Biology 上。

　　 著絲粒是調控真核細胞有絲分裂染色體穩定性與細胞質量控制的重要蛋白質機器，其動態組裝與可塑性調控異常促進腫瘤的發生與發展。TIP60是一個調控真核細胞基因組穩定性的重要乙酰轉移酶，但其如何維系真核細胞有絲分裂染色體穩定性尚不清楚。

　　研究人員通過表型篩選化學小分子庫，發掘了一個抑制著絲粒馬達蛋白CENP-E的小分子抑制劑-syntelin。細胞動力學研究結果表明，syntelin抑制有絲分裂期細胞CENP-E活性、導致染色體排列錯誤。隨后，研究人員發現，排列錯誤的染色體著絲粒呈現較高的TIP60乙酰轉移酶活性及穩定的Aurora B激酶活性，以便確保錯誤排列染色體的及時有效地被糾正；相應地，抑制TIP60乙酰轉移酶活性、Aurora B激酶或CDK1激酶活性亦可導致染色體的排列錯誤。基于TIP60乙酰轉移酶活性調控的結構-效應關聯特征，研究人員通力合作進一步通過非天然氨基酸嵌入與酶動力學分析，成功地揭示了CDK1-TIP60-Aurora B信號軸在錯誤銜接染色體排列糾正過程中的級聯正反饋機制。

　　這項研究闡明了細胞有絲分裂主控激酶CDK1通過周期性地磷酸化TIP60，提高TIP60在有絲分裂前中期的乙酰轉移酶活性，促進Aurora B激酶對未排列好染色體錯誤動點——微管連接的有效糾正，從而保證了姐妹染色單體的正確分離與染色體穩定性的細胞動力學機制。鑒于Aurora B激酶功能變異在腫瘤發生與發展過程中的作用，針對Aurora B激酶靶點的多個小分子藥物已進入三期臨床。TIP60調控Aurora B激酶分子機制的揭示，將為腫瘤的精準干預提供新的切入點。

　　論文第一作者為中國科大生命科學學院博士研究生莫非和莊筱璇，通訊作者為中國科大教授姚雪彪和副教授劉行。該研究工作得到了基金委、科技部、中科院、國家衛計委、教育部創新團隊、安徽省科技廳及科大新創等基金的資助。

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