中國科大PNAS揭示NK細胞終末成熟調控新機制

　　 天然殺傷細胞（Natural killer cells, NK cells）是免疫系統的重要組成部分，在機體抗病毒和抗腫瘤中發揮重要作用。NK細胞的發育和功能受到細胞因子、活化性受體和抑制性受體等多種信號調控。田志剛教授課題組已發現和證實了多種活化性受體和抑制性受體對 NK細胞發育與功能的調控作用。IL-15是調控NK細胞發育成熟、存活增殖及效應功能的關鍵分子，目前對IL-15信號通路的負相調控及其對NK細胞成熟與功能的影響研究尚少。

　　中國科學技術大學生命科學與醫學部等處的研究人員發表了題為“IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3”，發現IL-17通過上調SOCS3抑制IL-15驅動的 NK細胞成熟，對NK細胞的抗病毒抗腫瘤活性行使負相調控。

　　這一研究發現公布在8月12日的PNAS雜志上，由田志剛院士課題組完成，第一作者為王學富博士。

　　這項研究發現，IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-17A-/-IL-17F-/-、IL-17RA-/-等IL-17信號缺陷小鼠含有更高比例和數量的終末成熟NK細胞。同時，這些缺陷小鼠表現出更強的抗腫瘤和抗病毒的能力，且此能力依賴于NK細胞。聯體實驗、骨髓移植實驗及骨髓嵌合實驗證實，生理水平的IL-17A即可抑制NK細胞的終末成熟，而持續高表達IL-17A則可更加顯著地降低體內終末成熟NK細胞的比例和數量。

　　體外和體內共刺激實驗顯示，IL-17A可抑制IL-15介導NK細胞的存活、成熟和增殖。分子機制研究發現，IL-17A并未下調NK細胞表面的IL-15受體而是抑制了IL-15受體信號通路下游的STAT5磷酸化，且該抑制作用是依賴于IL-17A誘導的SOCS3，抑制SOCS3可以阻斷IL-17A對STAT5磷酸化及NK細胞終末成熟的抑制作用。

　　綜上所述，該研究發現IL-17A通過上調SOCS3抑制IL-15信號以阻礙NK細胞發育成熟，一方面提示IL-17對于NK細胞的過度活化具有約束效應，以阻止過度免疫應答或維持NK細胞免疫功能的穩態；另一方面也提示阻斷IL-17通路，有利于恢復腫瘤或病毒感染時NK細胞的功能不足，有利于基于NK細胞的免疫治療。該研究揭示了調控NK細胞發育成熟和效應功能的新機制，為基于NK細胞的免疫治療提供新思路新靶點。