中國科學家發現提高T細胞抗腫瘤免疫功能新方法

　　中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室/國家蛋白質科學中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學國家重點實驗室李伯良研究組在一項合作研究中發現“代謝檢查點”可以調控T細胞的抗腫瘤活性，并鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體，為開發新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。今天，題為“通過調節膽固醇代謝增強CD8+（加號是上標） T細胞的抗腫瘤反應”的研究成果在線發表于國際頂尖學術期刊《自然》。

　　人體的免疫系統負責保衛機體健康，其中T細胞在腫瘤的監控和殺傷中起著至關重要的作用。然而腫瘤細胞能通過多種機制來抑制T細胞的抗腫瘤活性，從而逃避免疫系統的攻擊。在臨床上，可以通過提高T細胞的活性來治療腫瘤。目前，基于T細胞的腫瘤免疫治療已經取得巨大的成功，具有廣泛的應用前景。但是現有的治療方法只對部分病人有效，并有一定的副作用。因此科學家需要開發新的腫瘤免疫治療方法來改善療效并讓更多的病人受益。

　　許琛琦研究團隊和李伯良研究團隊從全新角度去研究T細胞的抗腫瘤免疫功能。許琛琦研究員表示，通過調控T細胞的“代謝檢查點”可改變其代謝狀態，使其獲得更強的抗腫瘤效應功能。研究人員發現T細胞代謝通路中的膽固醇酯化酶ACAT1是一個很好的調控靶點，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+ T細胞（又名殺傷性T細胞）的抗腫瘤功能。因為ACAT1被抑制后，殺傷性T細胞膜上的游離膽固醇水平提高，從而讓T細胞腫瘤抗原免疫應答變得更加高效。同時，研究人員還利用ACAT1的小分子抑制劑avasimibe在小鼠模型中治療腫瘤，發現該抑制劑具有很好的抗腫瘤效應；并且avasimibe與現有的腫瘤免疫治療臨床藥物anti-PD-1聯用后效果更佳。

　　中國工程院院士王紅陽點評該項研究成果：這是腫瘤免疫基礎研究的一個重要突破，開辟腫瘤免疫治療研究的一個全新領域，證明細胞代謝對腫瘤免疫應答起到了關鍵作用，同時發現ACAT1這一新的藥物靶點，揭示ACAT1小分子抑制劑的應用前景，為腫瘤免疫治療提供了新思路與新方法。

　　據介紹，這項研究得到了生化與細胞所劉小龍研究員，清華大學劉萬里教授，武漢大學宋保亮教授，中山大學周鵬輝教授，美國德州大學安德森癌癥中心孫少聰教授以及美國達特茅斯醫學院Ta-Yuan Chang教授的大力幫助，并得到國家自然科學基金委、國家科技部、中國科學院先導專項及上海市科委的經費支持，同時得到國家蛋白質科學研究（上海）設施復合激光顯微鏡系統、生化與細胞所動物分析技術平臺、細胞分析技術平臺以及分子生物學技術平臺的大力支持。