2017年至2020年，連續四年，FDA每年都會批準一款泛實體瘤靶向或免疫藥物及其適應癥，涉及的靶點有MSI-H/dMMR，NTRK基因融合及TMB-H。1,2,3,4 同時，數萬例樣本的回顧性分析顯示，POLE亦可作為泛實體瘤免疫治療療效預測的獨立生物標志物。5 此外，ERBB2（HER2）基因擴增在多種實體瘤中會出現，如乳腺癌，胃癌及結直腸癌等，亦是靶向治療的成熟靶點。6,7
▲ 泛實體瘤藥物FDA獲批情況
▲ 中國CRC患者NTRK，POLE等基因組特征
此次研究，共收集了2016年10月至2019年3月間，609例（372例男性和237例女性）中國CRC患者的腫瘤組織和外周血（對照），采用 450基因的NGS大panel進行檢測，檢測變異類型包括點突變，插入缺失，拷貝數變異及重排/融合，同時，基于NGS算法還進行了基因組特征上TMB和MSI狀態的分析。
細胞含量：FFPET腫瘤細胞含量≥20%；
片段大小：超聲片段化~250bp；
文庫構建：KAPA Hyper Prep Kit；
捕獲探針：24,000條DNA探針；
① 中國CRC患者中，TP53（76%），APC（72%）及KRAS（46%）的突變最為常見；另外，MSI-H/dMMR的發生率為 9%，BRAF突變發生率為 8%。
▲ 結直腸癌患者的特征
② 排除POLE致病性突變，MSI-H CRC樣本的中位TMB為 59.4（范圍：35-264.9）mut/Mb，顯著高于MSS亞組的 5.4（范圍：0.7-37.1）mut/Mb。
既往有報道稱TP53或KRAS突變與肺癌患者TMB升高有關，但這兩種突變均未導至CRC患者TMB升高。
▲ MSI及TP53/KRAS突變與TMB之間的關系
③ NTRK基因融合在大多數癌癥類型中出現的頻率都很低，本研究顯示CRC患者中NTRK基因融合發生率為 1%（6/609例），與既往報道一致；其次，MSI-H CRC患者中NTRK基因融合發生率更高，為 7%（4/55），比MSS CRC患者中NTRK基因融合發生率（0.36%）高20倍。
④ 中國CRC患者POLE突變發生率高，為 6%（39/609），其中 1.8％（11/609）的患者為POLE致病性突變，高于西方人群，且與腫瘤T細胞浸潤有關。
▲ POLE致病性突變
⑤ 中國CRC患者ERBB2擴增發生率為 3%（16/609），其中14個為KRAS野生型，可以接受曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗或拉帕替尼的抗HER2治療。
此次中國結直腸癌NTRK，POLE，ERBB2和MSI的基因組特征分析顯示，新的生物標志物，包括NTRK，POLE和ERBB2，在結直腸癌的治療中正變得越來越重要，全面的基因組分析對于改善中國CRC患者的治療效果至關重要。
參考資料：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature
2.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0
3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc
4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors
5.Wang F, Zhao Q, Wang Y N, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types[J]. JAMA oncology, 2019.
6.Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C,et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, kras codon 12/13 wild-type, her2-positive metastatic colorectal
cancer (heracles): A proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2016;17:738-746.
7.Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for her2-amplified metastatic colorectal cancer
(mypathway): An updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. The Lancet Oncology 2019;20:518-530.
8.Guo Yun,Guo Xian-Ling,Wang Shuang et al. Genomic alterations of NTRK, POLE, ERBB2 and MSI status in Chinese colorectal cancers.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined.