中國：“基因編輯”會不會重蹈干細胞治療覆轍？

　　“抱歉。”黃軍就拒絕采訪，掛斷電話。這位中山大學35歲的副教授，在國際生物學界掀起一場倫理規范的“史詩”般的討論后，打算抽身。

　　2015年4月18日，國內期刊《蛋白質與細胞》在線發表了黃軍就團隊的研究——用基因編輯技術對人類胚胎進行基因改造。此前，黃軍就曾向世界知名期刊《自然》(Nature)和《科學》(Science)投此篇文章，被拒稿。他認為，部分原因是倫理異議。

　　中國科學家在編輯人類胚胎基因的消息由此不脛而走，自2015年1月，一批國際生物學家陸續展開討論，主流觀點是修改人類胚胎基因存在嚴重風險，呼吁停止相關研究，禁止任何人類生殖細胞的基因組編輯應用于臨床。

　　在科研界，首次發表往往獨具意義，“只有第一，沒有第二”，是科研競爭的真實寫照。但黃軍就的“首次”陷入爭議漩渦，基因編輯技術的倫理紅線究竟在哪？對已有共識的研究禁區，中國科學家應持何種態度？厘清這些問題，中國基因治療研究才能穩步、健康地發展。

　　越界爭議

　　在得知“有一些野蠻的實驗室可能已經在人類胚胎上進行基因編輯實驗”，美國加州大學伯克利分校教授杜德尼(Jennifer Doudna)坐不住了，她立即組織了一次會議，召集20多位生物學家、倫理學家和法律專家聚集到加州納帕谷，在一個葡萄園中商討如何合理地控制與使用這些技術的措施。

　　杜德尼曾參與開發CRISPA-Cas9基因編輯技術，正是黃軍就在研究中采用的技術。β地中海貧血是一種遺傳疾病，可導致嚴重貧血、發育不良，甚至引起新生兒死亡。其致病源頭是一個特定基因的突變。黃軍就團隊試圖在胚胎中改變這一基因突變，一旦成功，將來能讓有該家族病史的新生兒不再患病。

　　“這樣的實驗是不恰當的。現在需要研究這種技術的安全性、有效性和有關分娩的知識。”杜德尼曾對媒體表示，相關實驗可以在人類以外的動物身上進行。因此，不僅應該暫停改造胚胎的研究，還應該暫停利用CRISPA-Cas9技術改變人類精子和卵子的研究。

　　杜德尼的觀點在歐美生物學界頗具代表性。根據《自然》報道，大約有40個國家限制或禁止類似研究。

　　目前，美國沒有正式禁止人類生殖細胞的基因編輯研究。但在4月29日，美國國立衛生研究院(NIH)發表聲明，重申禁止對人類胚胎進行基因改造的長期政策，不會向這類研究提供科研經費。

　　中國沒有成形的法律條文禁止類似的研究。

　　事實上，黃軍就團隊規避了國際研究禁區：正常的受精卵是一個卵細胞結合一個精子后形成的，但他在實驗中使用了一種異常胚胎——一個卵細胞接受了兩個精子，這種胚胎不能正常發育，本來就會被醫院廢棄。黃軍就團隊從一家婦產醫院門診獲得了這些人類胚胎，捐獻者簽署了知情同意。

　　中國社科院研究員、醫學倫理專家邱仁宗告訴《財經》記者，“為了治愈遺傳病以及其他疾病，是允許對人類胚胎進行研究的一個站得住腳的理由。”

　　對于有些國外科學家指責這項研究跨越了改造人類生殖系基因的邊界，邱仁宗認為這一評論言之過早，“只是在準備跨越這條邊界，而實際上尚未跨越。”他的理由是，在不可存活的胚胎上進行體外研究，既沒有從事人胚基因組修飾的臨床試驗，更沒有從事其臨床應用。

　　中山大學方面認為，論文引發的爭議屬正常學術爭論，明確表示校方和相關研究人員都不會就此置評。

　　北京協和醫學院人文學院教授張新慶對中山大學的聲明不滿：如果校方覺得沒有問題，就應該理直氣壯地與國際科學界公開辯論，將倫理審查的決策過程公開。他告訴《財經》記者，在國際生物學界，干預后代的基因是“無人敢碰的底線”。國外科學家出于倫理考慮不敢做，中國科學家開了先河。

　　技術缺陷

　　從技術角度看，這種嘗試“為時過早”。

　　2013年，CRISPA-Cas9技術問世，大大降低了基因改造的成本和操作難度。此前，研究人員無法對靈長類動物的基因進行精確的改變。

　　那些嘗試對靈長類動物進行基因修飾的科學家，都依賴于病毒導入外源基因的方法生成預期的突變，但突變位點不可預知，且無法控制突變數量。這個痛點因CRISPA-Cas9的到來迎刃而解。它允許科研人員準確地切掉選擇的基因，插入新的基因。而且操作如此簡單，任何一個有基本分子生物學背景的學生都能在很短時間內學會并操作。

　　接下來幾個月，許多科研團隊利用它來切除、添加、激活或抑制老鼠、斑馬魚、細菌、果蠅、酵母、線蟲和農作物細胞中的目標基因，人類體細胞的基因改造也成功了。對卵子、精子和胚胎的基因改造，在技術上沒有什么門檻了。

　　但這話說的為時尚早。原因在于CRISPA-Cas9技術存在脫靶效應，即會打中設計之外的額外靶點。這意味著，該技術有一定的概率“篡改”靶標序列以外的基因。

　　在黃軍就的研究中，團隊實驗操作胚胎86枚，等待48個小時后存活71個胚胎，最終54例通過基因測試，其中只有28個胚胎的目標片段被成功剪切，而且只有很少一部分成功修飾了基因。

　　由于在胚胎中基因改造會被世世代代地遺傳下去，所以應用于臨床的前置條件，就是要盡最大可能降低這種風險。邱仁宗表示，風險在于，當修正既有的致病基因時，卻產生新的致病基因，脫靶后在其他地方插入新的DNA片段引起疾病。更加危險的可能是，有些人利用這樣簡單的技術，去從事有惡意目的的研究，從而危害社會和人類。

　　《自然》對此的評論是，用現有技術對人類胚胎進行基因編輯，可能會對下一代產生無法預計的影響。這也是生物學界堅決反對將生殖系基因改造技術過早應用于臨床的重要原因。

　　“如果你想用正常的胚胎做研究，需要接近100%的成功率。”黃軍就在《自然》網站上解釋。出于這個原因，他已經停止使用胚胎的嘗試。由于重大的安全問題沒有解決，為此需要很長時間進行人組織的體外研究，以及包括靈長類或猿類在內的動物研究，以獲得相關技術的安全性和有效性證據。

　　麻省理工學院神經生物學家馮國平教授認為，改造生殖細胞基因的想法非常好，只不過限于目前的技術，這個想法真正付諸實踐還需要10年到20年。

　　兩條紅線

　　人類生殖系基因修飾不能進行臨床試驗，這是從生命倫理學角度劃出的一條紅線。

　　在開始人類生殖系基因組改造的臨床研究前，必須要有公眾的批準，因為基因庫為社會所有成員所有，而生殖系基因治療將影響基因庫，公眾應完全了解這種治療的含義，當知情的公眾通過種種途徑表達他們的支持，才能開始臨床試驗。因而，在可預見的未來，人類的生殖系基因組改造不會出現在科學家的研究日程上。

　　這條紅線被英國撕開了一個小小的缺口。2月，英國國會批準使用線粒體轉移技術來對生殖系進行基因治療，以預防線粒體病遺傳至后代。

　　英國此舉引發了國際學界的爭論。不過，因為線粒體DNA與核內基因組是相對隔離的，如果線粒體移植發生負面作用，對基因組的影響不大。

　　在英國國會通過批準此決議前，先有納菲爾德生命倫理學理事會的詳盡而立論有據的倫理和政策報告，后有英國社會各界的廣泛而充分的討論，從而在實質倫理和程序倫理方面全社會達成了廣泛的一致意見。

　　另一條基因修飾紅線是，非醫學目的、改善非病理性性狀的基因修飾，對于這樣的基因修飾技術，目前都不予以考慮，甚至不去碰觸研究。

　　試想一下，改動某個與壽命相關的基因，你的后代可以長壽，那是多么誘人的事情。為人父母都想要一個完美的孩子，如果技術上可行，將會導致部分準父母們選擇孩子的眼睛、頭發顏色、膚色，乃至智力水平。張新慶稱，這就相當于父母和科學家聯手設計嬰兒，規劃其未來的生活。從倫理角度看，“父母沒有這個權力”。

　　美國的獨立性民調機構皮尤研究中心(Pew Research Center)，在2014年8月進行的一項調查中發現，有46%的成年人支持對嬰兒進行基因改造，以降低患重病的風險。不過，有83%的人認為，如果這樣做是為了使嬰兒更聰明，那就是對“醫學的過度利用”。

　　在西方生物學界有種觀點，認為亞洲對人類胚胎研究有更少的宗教禁忌。因此，亞洲科學家在研究上享有更大的自由。國際生物學界的擔憂不無道理。“干細胞治療”在中國泛濫即是一例，在技術、監管、倫理論證都未成熟時，數百家醫療機構已開展起所謂“干細胞治療”，這些史無前例的違規案件，到現在也沒有受到嚴肅處理。

　　基因編輯技術在中國會不會重蹈干細胞治療的覆轍，基礎研究還沒搞明白，就在逐利資本的蜂擁下，迅速進入臨床研究、臨床應用？張新慶建議，國家衛計委應盡快將人類基因編輯技術納入第三類醫療技術加以管理。第三類醫療技術因涉及倫理問題，安全性、有效性尚需規范，在開展研究前，必須要省級衛計委、甚至國家衛計委備案，經批準后才能開展研究。

　　5月6日，《自然》發表社論，呼吁社會各界、研究機構、生物倫理學領域和監管機構各方對人類生殖細胞基因編輯進行公開討論。