??Prader－Willi綜合征（Prader－Willi syndrome， PWS）是一種因父源染色體15q11.2－q13區域內印記基因缺失導致的一種以精神神經發育異常為主要表現的遺傳綜合征，最早于1956年由 Prader等報道發現。國外研究發現PWS的發病率為1/30 000~1/10 000。其中，約70％患兒的印記基因缺失是由于父源染色體缺失引起，25％左右患兒基因型為母源二倍體型，同時有少量患兒因印記基因異常而致病。PWS 自胎兒期即可出現特殊臨床表現，且隨年齡增長出現時序化臨床癥候群，包括嬰兒期肌張力低下、吮吸無力導致的喂養困難、至青春期前后逐漸出現的超重、肥胖及 貪食行為，以及易怒、偏執等精神改變等。1993年由Holm等提出PWS的診斷共識，2012年修正，但仍存在因年齡、病程、種族等因素影響，漏診、延 誤診斷PWS的問題。“中國Prader－Willi綜合征診治專家共識”指出，中國PWS臨床特征譜尚待更大樣本研究。在我國多項PWS隊列表明PWS 患兒的診斷年齡多在3歲以后，反映出我國部分兒科醫生對PWS患兒的早期癥狀缺乏足夠的認識。PWS自胎兒期即可出現異常，并隨著年齡增長臨床表現愈發復 雜多樣的特點，早期識別并進行規范的治療干預對于改善PWS相關的內分泌代謝紊亂、提高患兒的認知及學習能力有重要的作用。對2019年9月至2020年 3月調查的我國PWS患兒圍生期的臨床特點進行總結，旨在提高對于該病的早期認識及早期診斷。
對象和方法
一、對象
??采用橫斷面研究方法，于2019年9月至2020年3月由中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院兒科在全國范圍內組織開展分子遺傳確診的226 例PWS患兒的圍生期臨床表現的調查研究。納入標準：（1）臨床表現支持PWS的診斷；（2）分子遺傳檢測發現染色體15q11.2－q13區域印記基因 功能缺陷。排除標準：合并其他先天性疾病。本研究所有患兒家屬均知情同意，并獲北京協和醫院倫理委員會批準（S－K1499）。
二、方法
??1. 資料收集：根據查閱國內外文獻及課題組討論的基礎上制定問卷。2019年9月至2020年3月通過發放問卷在全國范圍內開展PWS患兒調查，從患兒家屬處 獲得關于患兒基因分型和圍生期表現的信息，包括出生胎齡、出生體重、胎動情況、胎位情況、羊水情況、出生方式、哭聲、肌張力、喂養以及男性患兒是否存在隱 睪等。
??2. 數據復核及質控：通過電話聯系患兒母親進行資料確認。基因分型需提供基因檢測報告；出生胎齡、出生體重通過出生證明復核；胎動情況為母親主觀評估。胎位及 羊水情況通過孕期末次超聲報告復核；出生方式、哭聲、肌張力、喂養及是否隱睪通過患兒母親描述核對。有下列情況之一的問卷被剔除：（1）重復填寫；（2） 無法提供基因檢測報告；（3）問卷填寫不完整；（4）無法通過電話核實問卷內容。
??3. 胎動的評分標準：胎動情況的評估通過5分計分系統完成，采用5級評分制。1~5分為從非常少到非常多， 1分為“非常少”；2分為“比較少”；3分為“適中”；4分為“比較多”；5分為“非常多”。
??4. 小于胎齡（small for gestational age，SGA）：體重低于同胎齡同性別第10百分位。
三、統計學處理
??應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計數資料采用例（％）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。符合正態分布的計量方式用±s表示，通過t 檢驗進行比較。計數資料用Mann－Whitney U檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。
結果
一、基本資料
??在全國范圍內共發放問卷265份，回收265份，其中有效問卷226份（85.3％）。共納入226例PWS患兒，分別來自全國26個省或直轄市或自治區。
二、臨床表現
??226例PWS患兒中，男120例、女106例。29例（12.8％）為早產兒，最小胎齡28周，最小出生體重為1.4 kg。SGA比例達44.2％（100/226）。
??宮內表現方面，孕期胎動減少最為常見，有202例（89.4％）的患兒母親表示孕期胎動減少，其中133例（58.9％）患兒母親胎動評分為1分，另 外69例（30.5％）患兒母親的胎動評分為2分。226例PWS患兒的母親中有138名生育過正常的新生兒。這138名母親中給出1分和2分的胎動評分 的例數分別為81例（58.7％）和42例（30.4％）。此外，孕晚期超聲提示羊水增多及胎位異常分別見于71例（31.4％）和58例（25.7％） 的患兒。有185例（81.9％）的患兒經剖宮產出生。
??PWS患兒出生后即可發現的異常表現則包括肌張力低下、哭聲弱及喂養困難，3者的發生率分別為97.8％（221/226）、97.3％（220 /226）和91.2％（206/226）。此外，在120例男性患兒中，隱睪的發生率高達96.7％（116/120）。
??從出生方式分析，剖宮產出生的PWS患兒相比于自然出生的PWS患兒出生胎齡更小及胎位異常更常見［（38.5±2.3）比（39.6±1.8）周、 30.8％（57/185）比 2.4％（1/41），t=－2.768、χ2=14.161，P=0.006、P<0.01］。兩種出生方式的PWS患兒在生后的圍生期表現差異 無統計學意義（表1）。SGA的PWS患兒相比于非SGA的PWS患兒，兩組患兒的圍生期特征差異無統計學意義（均P>0.05，表2）。
??基因型和表型分析，184例（81.4％）患兒為父源缺失型，其余42例（18.6％）分類為非缺失型（母源二倍體或印記中心微缺失及變異）非缺失型 的PWS患兒相比于缺失型PWS，在患兒孕期更可能出現羊水過多的表現，差異有統計學意義［47.6％（20/42）比27.7％（51/184）， χ2=6.286，P=0.012］。此外，非缺失型PWS患兒出生時的父母雙方年齡明顯大于非缺失型PWS患兒出生時的父母雙方年齡，差異有統計學意義 （均P<0.01）（表3）。
討論
??本研究對涵蓋了來自全國26個省或直轄市或自治區，226例PWS確診患兒進行了圍生期表現的分析。總體而言，我國PWS患兒在圍生期的表現與國外大 樣本的報道表現基本相似，在母孕期均以胎動減少為最主要的異常表現，生后主要表現為肌張力低及喂養困難。2018年美國的一項包含355例PWS患兒的多 中心研究表明PWS患兒中，早產及低出生體重的百分比可分別達到26.3％和32.2％，臨床表現中胎動減少可見于高達72.1％的患兒，此外有 17.5％的患兒有羊水增多的表現。而生后表現中，超過99％患兒有肌張力低（99.7％）及喂養困難（99.0％）的表現。另外一項在蘇格蘭納入了90 例PWS患兒的隊列也得出了類似的結論。我國患兒的胎動減少以及羊水增多的比例均高于美國隊列，差異均有統計學意義（均P<0.001），這一結果 也與我國另一項PWS患兒圍生期研究的結果一致，這提示胎動減少及羊水增多可能可以作為早期識別PWS的臨床表現，且對于我國人群可能具有更高的敏感性。 另外，我國PWS患兒的早產兒比例也低于國外報道（P<0.01）。
??在本研究中，另外一項發現是PWS患兒的剖宮產出生率明顯升高，達到81.9％。而我國普通新生兒的大樣本調查中顯示2016年全年剖宮產出生率為 41.1％。在國外人群中，PWS患兒的剖宮產出生率同樣也高。以美國PWS隊列研究為例，54.6％的PWS患兒由剖宮產出生，而普通人群為32％左右 的剖宮產出生率。在本隊列中，胎位異常是影響分娩方式的重要因素，30.8％的剖宮產出生組的PWS患兒存在胎位異常，高于自然出生組（2.1％）。另一 重要因素可能是宮內胎動減少，這主要是由于患兒肌張力低下引起的。在孕晚期出現嚴重的胎動減少，產科醫生懷疑胎兒存在宮內窘迫而使得胎兒經剖宮產出生。
??除少數PWS患兒為印記基因異常致病以外，絕大部分患兒的發病機制為父源染色體缺失或母源二倍體型。該病基因型與臨床表現之間的相關性尚未明確。盡管 2008年英國的一項研究曾提出母源二倍體的患兒的出生體重高于父源染色體缺失的患兒，但后續多個隊列均未再次證實上述結果，而在本研究中同樣沒有發現父 源缺失型與非缺失型兩組患兒的出生體重存在差異。在本研究中首次發現羊水增多在兩組間出現的頻率差異有統計學意義［47.6％（20/42）比27.7％ （51/184）， χ2=6.286，P=0.012］，此前曾有一項法國研究中發現這一趨勢（35％ 比 21％，P=0.23）。PWS中羊水增多的原因尚未完全明確，但通常認為與新生兒PWS表型中常見的中樞神經系統缺陷，吞咽缺陷和肌張力低下有關。同時 羊水過多也與早產有關，這在非缺失型妊娠中的頻率更高，這也可以解釋本研究中發現的羊水過多發生率的趨勢。其他臨床表現方面兩組間差異無統計學意義，這與 之前的研究的發現一致。得到較多認可的基因型與臨床表現的關聯是非缺失型患兒母親的懷孕年齡相較于父源染色體缺失型的更大，而在本研究中再次印證了這一 點。隨著母親年齡的增長，初級卵母細胞在經減數分裂過程中因同源染色體未分離形成母源二倍體型配子的發生概率提升。這種卵子如果最終和精子結合則會形成 15染色體三體，經過機體內的“三體自救”機制，最終有1/3的概率導致父源染色體的失活而形成母源二倍體。
??由于本研究的對象來自全國多個地區，可能會存在不同地區測量的誤差。胎動評分是由患兒母親主觀評價，對于沒有生于過正常兒童的母親來說可能會有困難， 但本研究中有138名母親生育過著正常新生兒，這些母親感覺胎動減少的比例為89.2％，提示PWS患兒在孕期的胎動減少對于孕婦而言是非常普遍且突出的 表現。另外，由于本研究中患兒分子遺傳確診的方法是甲基化特異性多重連接探針擴增，該方法可以明確檢出甲基化異常伴缺失（即缺失型），不能區分無法區分母 源二倍體和印記中心甲基化異常，故本研究中基因分型為為缺失型和非缺失型。
??本研究提供的中國PWS患兒圍生期臨床表現主要包括宮內胎動減少、羊水增多、肌張力低、哭聲小、喂養困難以及男性隱睪。對有以上特征的新生兒，兒科醫生應注意到PWS的可能性，有助于PWS的早期診斷。